抗结核候选药物PA-824的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗结核候选药物PA‑824的合成方法。该方法通过四步反应实现PA‑824的合成，包括亲核开环氧反应、氧烷基化反应、脱酯基保护和过渡金属催化的碳氢键活化烷氧化反应。整个制备过程所需原料廉价易得，避免使用易爆炸原料2,4‑二硝基咪唑，操作简单容易控制，纯化方便，易于规模化生产。

Anti tuberculosis drug candidate PA 824 preparation method

The invention relates to a method for synthesis of anti tuberculosis drug candidate PA 824. The method of synthesis by four step reaction PA 824, including the C-H nucleophilic opening of epoxy reaction, oxygen alkylation, deestered protection and transition metal catalyzed oxidation of alkane activation. The preparation process for cheap material, avoid the use of explosive materials 2,4 two nitromidazole, simple operation and easy control, convenient purification, easy to scale production.

【技术实现步骤摘要】
抗结核候选药物PA-824的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种硝基咪唑吡喃类化合物PA-824的合成，该化合物为抗结核候选药物。
技术介绍
PA-824是一种硝基咪唑吡喃类化合物，对敏感和耐药结核杆菌均有效，可以杀死处于潜伏期的结核杆菌，并且与一线的抗结核药物无交叉耐药现象。2002年，全球抗结核联盟(TB联盟)和美国国立过敏和传染病研究所达成协议，将PA-824作为新型抗结核药物研究，目前已完成Ⅱ期临床(结果尚未公布)，同时作为活性成分与莫西沙星、吡嗪酰胺组成新的复方制剂-PaMZ，目前也处于Ⅱ期临床。PA-824，淡黄色结晶性粉末，分子式为：C13H12N3O5F3，分子量为：359.26。1997年，Pathogenesis公司专利技术了PA-824的第一条合成路线，合成线路采用了硅保护基以及大量的四丁基氟化铵等试剂，价格高昂。2007年，Orita研究组对第一条路线的第一步反应进行改进，选用无溶剂反应，收率显著提高，但硅保护基的使用导致合成成本较高和去保护基成环反应比较困难。2009年Palmer研究组报道了一条副产物较多的合成线路，使用极少。2010年Sorensen研究组以2-氯-4-硝基咪唑为原料的五步合成路线，路线的整体收率不高。2010年上海阳帆公司报道了以2,4-二硝基咪唑(该化合物需通过3步反应制备)为原料的合成线路，以及2014年专利“抗结核候选药物PA-824的合成方法”(申请号201410372448.6)公开的合成方法，虽然合成路线的收率得到显著提高，但仍需要使用易爆炸原料2,4-二硝基咪唑，不利于规模化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，对现有的PA-824的合成方法进行改进，避免使用易爆炸原料2,4-二硝基咪唑，开发出一条简单易行、操作简单、反应步骤少、易于规模化制备的新方法，通过四步反应实现PA-824的合成。本专利技术的实现过程如下：一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，包括如下步骤：(1)4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1；(2)化合物1与4-三氟甲氧基溴苄反应，得到化合物2；(3)化合物2脱酯保护基得到化合物3；(4)化合物3在过渡金属的催化下进行分子内碳氢键活化烷氧化反应，得到PA-824。上述步骤(1)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，4-硝基咪唑和(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1，反应温度为60～80℃，反应时间为48～96h，4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯用量的摩尔比为1∶(1～2)。上述步骤(2)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加入化合物1和4-三氟甲氧基溴苄，然后在-10～0℃条件下加入氢化钠NaH，加完后升温至20～25℃，反应3h得到化合物2，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄、NaH用量的摩尔比为1∶(1～2)∶1。上述步骤(3)中，化合物2在碳酸钾的作用下进行酯水解反应得到化合物3，反应溶剂为甲醇，反应温度为20～25℃，反应时间为2h，化合物2与碳酸钾的摩尔比为1∶(2～4)。上述步骤(4)中，在甲苯中，化合物3在CuCl催化和过氧化二叔丁基氧化的作用下反应得到最终产物PA-824，反应温度为80～100℃，反应时间为8～12h，化合物3与过氧化二叔丁基、CuCl用量的摩尔比为1∶(2～4)∶(0.05～0.5)。本专利技术的优点：以4-硝基咪唑为原料制备咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824，原料易得，避免使用易爆炸原料，工艺路线操作简单易控制、纯化方便、易于规模化制备。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明：本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1：一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其步骤如下：(1)在DMF中，摩尔比为1∶1.2的4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1：氮气保护下，将76.5g(0.531mol)(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯和400mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到1000mL三颈瓶中，加入50.0g(0.442mol)固体粉末4-硝基咪唑，混合均匀后升温至70℃反应72h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入400mL20℃水中，水层用600mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到88.7g浅黄色油状化合物1，产率78％。(2)在DMF中，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄在NaH作用下反应，摩尔比为1∶1.2：1，得到化合物2：氮气保护下，将化合物1(88.7g,0.345mol)溶于760mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入105.6g(0.414mol)4-三氟甲氧基溴苯，冷却至0℃后分批加入13.8g(0.345mol)氢化钠，加完之后升温至25℃反应3h，TLC检测原料点消失。用800mL20℃水淬灭反应，水层用800mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3，体积比)得到122.0g化合物2，产率82％。(3)在CH3OH中，化合物2在的K2CO3作用下进行酯水解反应，摩尔比为1∶3，得到化合物3：将化合物2(122.0g,0.283mol)溶于620mL甲醇中，加入117.3g(0.848mol)碳酸钾，25℃下反应2h，TLC检测原料点消失。过滤，80mL乙酸乙酯冲洗滤饼层，滤液减压除去后得到化合物3的粗品92.0g，无需纯化，直接进行下一步反应。(4)在甲苯中，摩尔比为0.5∶3的CuCl和过氧化二叔丁基的作用下，化合物3发生分子内碳氢键烷氧化反应得到最终产物PA-824：室温下，向反应瓶中加入化合物3(92.0g,0.256mol)，12.6g(0.127mol)氯化亚铜和2100mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下向反应体系中加入111.7g(0.768mol)过氧化二叔丁基(DBTP)，反应体系加热到80℃密闭反应12h。TLC检测显示原料反应完全。用2000mL20℃水淬灭反应，水层用900mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到75.9g浅黄色固体，产率83％。HPLC测定纯度大于99％，色谱条件为——色谱柱：Diamonsil5μmC18(2),250×4.6mm；检测波长：321nm；流动相：乙腈:水＝30:70；流速：1.0mL/min。m.p.:149～150℃；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.13-4.26(m,3H),4.37(d,J＝11.2Hz,1H),4.60-4.67(m,2H),4.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA‑824的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核反应，得到化合物1；(2)化合物1与4-三氟甲氧基溴苄反应，得到化合物2；(3)化合物2脱酯保护基得到化合物3；(4)化合物3在过渡金属的催化下进行分子内碳氢键活化烷氧化反应，得到PA-824。2.根据权利要求1所述的硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺中加入4-硝基咪唑和(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核反应得到化合物1，反应温度为60～80℃，反应时间为48～96h，4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯用量的摩尔比为1∶(1～2)。3.根据权利要求1所述的硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，氮气保护下，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚明，杨成雄，李立威，刘娥，李立，詹红菊，范伟伟，田娟，桑大永，毛学荣，
申请(专利权)人：荆楚理工学院，荆门医药工业技术研究院，
类型：发明
国别省市：湖北,42