用于治疗和预防神经系统的退行性疾病的p38和JNK MAPK抑制剂技术方案

本发明专利技术提供了一种新型p38和JNK丝裂原活化蛋白(MAP)激酶变构抑制剂，其可用于治疗和预防神经系统的退行性疾病。因此，本发明专利技术提供了用于所述疾病的治疗和/或预防方法以及用于常用治疗法的化合物。本发明专利技术的化合物结合至由丝裂原活化蛋白激酶14(Uniprot登录号Q16539或SEQ ID No.1)和/或丝裂原活化蛋白激酶11(Uniprot登录号Q15759或SEQ ID No.2)的170～199位氨基酸构成的区域，SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2分别为MAPK14(p38α)和MAPK11(p38β)的氨基酸序列。由170～199位氨基酸构成的特定区域在本文中公开为丝裂原活化蛋白激酶14的SEQ ID NO.4和丝裂原活化蛋白激酶11的SEQ ID NO.5，并且认为其是新的抑制性结合位点。

P38 and JNK MAPK inhibitors for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases of the nervous system

The present invention provides a novel allosteric inhibitor of p38 and JNK mitogen activated protein (MAP) kinase, which can be used for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases of the nervous system. Therefore, the present invention provides a method for the treatment and / or prevention of the disease, as well as a compound for common treatment. The compounds of the present invention by binding to mitogen activated protein kinase 14 (Uniprot accession No. Q16539 or SEQ ID No.1) and / or mitogen activated protein kinase 11 (Uniprot accession No. Q15759 or SEQ ID No.2) 170 ~ 199 amino acids region, SEQ ID and SEQ NO.1 ID NO.2 are MAPK14 (p38 a) and MAPK11 (p38) amino acid sequence. Specific area by 170 ~ 199 amino acid composition in this paper open to the mitogen activated protein kinase 14 SEQ ID NO.4 and mitogen activated protein kinase 11 SEQ ID NO.5, and that the inhibition of new binding sites.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了一种新型p38和JNK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)变构抑制剂，其可用于治疗和预防神经系统的退行性疾病。此种疾病的实例包括帕金森氏症、阿尔茨海默症、色素性视网膜炎、年龄相关性黄斑变性和痴呆。
技术介绍
p38αMAP激酶(MAPK)是炎症细胞信号调节中涉及的细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶，并在促炎症细胞因子生产的调节中起到核心作用。p38α的激活由上游激酶MKK6和MKK3引发。在分子水平上，与其他蛋白激酶相似，p38α负责将γ-磷酸盐形式ATP转移到包括转录因子ATF2、Elk-l和MEF2A和下游激酶(如MK2、MK3、PRAK、MNK1/2和MSK1)在内的多种底物蛋白上，并调制其功能(Stokoe等,1992,EMBOJ.11,3985-3994)。已经确定p38α是抗炎症药物的潜在靶标，并且已经确认了对于这些药物的不同结合位点(Akella等,2008年1月,BiochimBiophysActa；1784(1):48-55)。Yong等综述了正在开发中的作为治疗炎症疾病和癌症的潜在药物的不同p38MAPK抑制剂(Yong等,2009,ExpertOpin.Investig.Drugs；18(12))。已经证明，大多数药物候选物可与ATP竞争，结合至活性位点。还已经发现，少数抑制剂结合至与活性位点相邻的位点上。Akella等讨论了其他结合位点如D-motifs、FXFP的结合位点与背侧位点的潜在相关性。近来，临床研究和临床前动物模型的证据暗示，促炎症细胞因子的过度生产对慢性神经退行性紊乱如阿尔茨海默症、帕金森氏症和多种硬化的病理发展有促进(如A.D,Bachstetter等,AgeingandDisease2010,Vol.1,No.3,pp.139-211)。这表明了p38MAPK信号通路可能是用于调制神经疾病中炎症反应的可能靶标。在神经系统的退行性疾病中也是重要的药物目标的另一种MAP激酶为JNKMAP激酶。JNKMAP激酶对于神经元细胞凋亡和APP的淀粉样变性处理(两种最重要的阿尔茨海默症的特征)而言提供了大脑中的关键信号。尽管已经报道了数种p38MAPK抑制剂，但是当前还没有关于使用p38和JNKMAPK抑制剂来治疗神经系统的退行性疾病的研究，甚至没有关于任何此种化合物是否能够穿过血脑障壁的可利用的信息。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于提供可用于治疗和/或预防神经系统的退行性疾病的化合物(特别是p38和JNKMAPK抑制剂)以及其组合物和制剂。本文使用的术语“神经系统的退行性疾病”是指以下一组紊乱，其中，神经元存在渐变的、一般为对称的、持续进行的衰弱。通常，神经系统的退行性疾病隐匿地开始，并且是可能延续多年的逐渐发展的过程。这些疾病的共同特征为解剖学或生理学相关的神经元系统的接近选择性的损害。神经系统的各种退行性疾病的常用分类方式基于根据真实病例中可见的临床特征对其划分。因此，一类所述疾病包括：在没有其他显著的神经病学征兆的情况下以进行性痴呆为明显特征的综合征。该类退行性疾病包括老年痴呆和阿尔茨海默症等，其均涉及弥漫性脑萎缩。该类中另一实例为涉及局限性脑萎缩的皮克氏病。另一重要类别的神经系统的退行性疾病是进行性痴呆与其他神经病学征兆组合的综合征。此种紊乱的实例例如为亨廷顿舞蹈症和主要在成年人中发病的脑小脑退变(cerebrocerebellardegeneration)。所述紊乱的另一亚类的实例在儿童和成年人中发病，并包括家族性黑朦性痴呆(神经元脂质沉积)、脑白质病变、家族性肌阵挛性癫痫、苍白球黑质色素变性病和威尔逊氏病(肝豆状核变性、施-韦二氏假性硬化)等。另一重要类别的神经系统的退行性疾病是主要表现为不自主运动姿势的异常的渐变式发展的综合征。该类紊乱包括震颤性麻痹(帕金森氏症)、变形性肌张力障碍(扭转痉挛)、苍白球黑质色素变性病和其他受限的运动障碍、家族性震颤和痉挛性斜颈。另一重要类别的神经系统的退行性疾病是主要表现为慢性发展的共济失调的综合征。这些紊乱包括但不限于，小脑退变和脊髓小脑退变(弗里德利希共济失调、马里氏遗传性共济失调)。另一类别的神经系统的退行性疾病包括具有慢性发展的肌无力和衰弱的综合征。相应的紊乱可以在没有感知变化的情况下发展，例如，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、进行性肌萎缩、恶质病、肌肉减少症、进行性延髓麻痹或成年人中的原发性侧索硬化，或以下紊乱，如小儿肌萎缩(Werdnig-Hoffmann病)、多种形式的家族性进行性肌萎缩(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征)或在儿童或年轻人中的遗传性痉挛性截瘫。所述类别的疾病还包括具有感知变化的那些，如进行性神经性肌萎缩、如腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性间质性神经病(Dejerine-Sottas)或慢性进行性神经病的杂症形式。最后，另一类别的神经系统的退行性疾病是主要表现为进行性视力丧失的综合征。这些紊乱包括遗传性视神经萎缩(利伯氏病)、与年龄相关的黄斑变性和视网膜的色素变性(色素性视网膜炎)等。本专利技术还提供了用于治疗和/或预防神经系统的退行性疾病以及相关疾病的方法中使用的化合物。优选的是，本专利技术的化合物能够结合由丝裂原活化蛋白激酶14(Uniprot登录号Q16539或SEQIDNo.1)和/或丝裂原活化蛋白激酶11(Uniprot登录号Q15759或SEQIDNo.2)的170～199位氨基酸构成的区域，SEQIDNO.1和SEQIDNO.2分别为MAPK14(p38α)和MAPK11(p38β)的氨基酸序列。由170～199位氨基酸构成的特定区域在本文中公开为SEQIDNO.4(对于丝裂原活化蛋白激酶14)和或SEQIDNO.5(对于丝裂原活化蛋白激酶11)，并且认为其是新的抑制性结合位点。其三维结构可从蛋白质数据库(PDB登记号20ZA)获得。重要的是，本专利技术的化合物不仅充当有效的p38和JNKMAPK抑制剂，还具备优异的血脑障壁穿透性。因此，对患者施用本专利技术的化合物可使得所述化合物在患者的大脑和神经系统组织中大量积聚。这使得所述化合物能够与相应组织中的p38和JNKMAPK相互作用，并能够有效地治疗和/或预防神经系统的退行性疾病。具体而言，本专利技术提供了通式(I)的化合物或其盐：其中：A是多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基，或由以下结构表示：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；并且其中，该多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基可以可选地取代有-W-R2。本专利技术还提供了使用本文描述的p38和JNKMAPK抑制剂治疗和/或预防神经系统的退行性疾病的治疗和/或预防方法。在另一方面中，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式(I)的化合物或其盐作为活性成分。本专利技术的药物组合物优选被配制为口服剂型，从而能够方便地施用给患者。本专利技术的另本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其盐：其中：A是多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基，或由以下结构表示：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1‑6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1‑6脂肪族基团，X表示‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑NH‑、‑C(O)‑或‑CH2‑，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示‑CH‑或‑N‑，且W表示‑O‑、‑S‑、‑NH‑或‑C(O)‑；并且其中，该多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基可以可选地取代有‑W‑R2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.16 EP 14382231.01.通式(I)的化合物或其盐：其中：A是多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基，或由以下结构表示：R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；并且其中，该多环芳香族、杂芳族、脂环族、杂脂环族取代基可以可选地取代有-W-R2。2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物或其盐，其中，所述化合物由式(II)表示：其中，R1为氢原子、卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6脂肪族基团，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3独立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-。3.如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物或其盐，其中，R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Z2表示＝CH-，且Y2表示＝N-，且W表示-O-。4.如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物或其盐，其中，R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Y2表示＝CH-，且Z2表示＝N-，且W表示-O-。5.如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物或其盐，其中，R1为卤原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-6烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-6烷基，Y1、Z1、Y2和Z2表示＝CH-，且W表示-O-。6.如权利要求1～5中任一项所述的通式(I)的化合物或其盐，其中，R1为氯原子或可选地取代有一个或多个卤原子的C1-3烷基，R2为可选地取代有一个或多个卤原子的C2-4烷基，Y3表示-CH-，且W表示-O-。7.如权利要求1～6中任一项所述的通式...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·戈麦斯，E·卡拉斯科，P·康波斯，M·维嘉，J·J·戈麦斯雷诺，J·J·佩雷斯，A·梅塞格尔，I·托里斯，
申请(专利权)人：阿林齐生物制药公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES