γ晶型利福昔明的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及γ晶型利福昔明的制备方法和用途。本发明专利技术要解决的技术问题是结晶溶剂含有大量水分，使得溶剂回收脱水困难，并且收率不高，使得产品成本过高。发明专利技术解决上述技术问题的方案是提供一种γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：a、将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中，得到混合溶液；b、将上述混合溶液干燥，随后过滤；c、将过滤后的混合溶液冷却到‑50℃～‑80℃，并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完全，得到γ晶型利福昔明。本发明专利技术提供的制备γ晶型利福昔明的方法，便于回收溶剂，γ晶型利福昔明的结晶收率高，无产品损耗，收率达到100％。

Preparation method and use of gamma polymorph of rifaximin

The invention belongs to the field of chemical medicine, preparation method and use of particular gamma crystal of rifaximin. The technical problem to be solved is that the crystallization solvent contains a large amount of water, so that the solvent recovery and dehydration is difficult, and the yield is not high, and the product cost is too high. For solving the technical problems of the invention is to provide a preparation method of gamma polymorph of rifaximin, which comprises the following steps: A, rifaximin dissolved in ether solvent lower, mixed solution; B, the mixed solution is dry, then filtering; C, the filtered solution is cooled to 50 DEG C ~ 80 DEG C, and keep the same temperature vacuum drying to get fully solvent, gamma crystalline rifaximin. Method for preparing gamma polymorph of rifaximin provided by the invention is easy to recover solvent, the crystallization yield of gamma crystalline rifaximin is high, without loss of products, the yield reached 100%.

【技术实现步骤摘要】
γ晶型利福昔明的制备方法和用途
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及γ晶型利福昔明的制备方法和用途。
技术介绍
利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物，是一种广谱肠道抗生素，对多数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用，其化学名为[2S-(2R*，16Z，18E，20R*，21R*，22S*，23S*，24S*，25R*，26S*，27R*，28E)]-25-乙酰氧基-5，6，21，23-四羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧十五碳[1，11，13]三烯亚胺)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，其结构如式1所示：目前，已发现的利福昔明晶型种类达到十多种，包括：α、β、γ、η、ξ等等，但用于药物治疗的晶型主要还是α、β、γ这几种晶型，其中又以γ晶型最为常见。美国专利US70456202B2公开了一种γ晶型利福昔明的制备方法：采用乙醇/水混合溶剂对利福昔明粗品进行结晶，结晶体在室温温度下减压干燥到恒重即得到γ晶型利福昔明，结晶收率为84.7％。美国专利US9403844B2公开了另一种γ晶型利福昔明的制备方法：采用醋酸/水混合溶剂对利福昔明粗品进行结晶，结晶体在100-110℃温度下干燥得到γ晶型利福昔明，结晶收率为62～65％。以上这些获得γ晶型利福昔明都存在一些弊端：如结晶溶剂含有大量水分，使得溶剂回收，特别是溶剂脱水变得困难；并且以上结晶方法的收率均不高，使得产品成本过高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是结晶溶剂含有大量水分，使得溶剂回收脱水困难，并且收率不高，使得产品成本过高。专利技术解决上述技术问题的方案是提供一种γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：a、将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中，得到混合溶液；b、将上述混合溶液干燥，随后过滤；c、将过滤后的混合溶液冷却到-50℃～-80℃，并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完全，得到γ晶型利福昔明。其中，上述γ晶型利福昔明的制备方法中，步骤a所述的低级醚类溶剂为乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种。其中，上述制备方法中，步骤a所述利福昔明与低级醚类溶剂的质量体积比为1︰4～10。其中，上述制备方法中，步骤b所述干燥时使用的干燥剂为无水硫酸钠、分子筛或活性炭中的任意一种。其中，上述制备方法中，步骤b所述的干燥为干燥至混合溶液含水量在0.5％以下。本专利技术还提供了含有上述方法制备得到的γ晶型利福昔明的药物组合物，及其制成的片剂。所述的药物组合物是以γ晶型利福昔明活性成分，添加其他药物常用辅料制备而成。上述药物组合物的组成成分为：γ晶型利福昔明550毫克、微晶纤维素340毫克、羧甲基纤维素钠42毫克、硬脂酸甘油酯50毫克、硅胶5毫克以及二氧化钛4毫克。该组合物压片后成为片剂。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一种新的制备γ晶型利福昔明的方法。用这种方法制备的γ晶型利福昔明在空气中吸湿性均低于1％，因此可保存和使用更长时间，延长产品保质期。另外，本专利技术所提供的制备γ晶型利福昔明的制备方法，由于溶剂中含水量低，便于回收溶剂，回收率高，溶剂回收后无需脱水即可再次使用。最后，本专利技术所提供的制备γ晶型利福昔明的方法结晶收率高，无产品损耗，收率达到100％。附图说明图1本专利技术所制备的γ晶型利福昔明的X-射线衍射图谱。采用X’PertProMRDX-射线衍射仪，(PANalytical,Netherland)，CuKα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围0°～60°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。由图1可见，γ晶型利福昔明在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°具有特征衍射峰。具体实施方式γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：a、将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中，得到混合溶液；b、将上述混合溶液干燥，随后过滤；c、将过滤后的混合溶液冷却到-50℃～-80℃，并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完全，得到γ晶型利福昔明。其中，上述γ晶型利福昔明的制备方法中，步骤a所述的低级醚类溶剂为乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种。其中，上述制备方法中，步骤a所述利福昔明与低级醚类溶剂的质量体积比为1︰4～10。其中，上述制备方法中，步骤b所述干燥时使用的干燥剂为无水硫酸钠、分子筛或活性炭中的任意一种。其中，上述制备方法中，步骤b所述的干燥为干燥至混合溶液含水量在0.5％以下。实施例1γ晶型利福昔明的制备将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中，待固体全部溶解，将0.5克无水硫酸钠加入到溶液中，密闭搅拌2小时，溶液在干燥的氮气气氛下过滤，滤液经过K.F法测定水分含量为0.42％，滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50℃，保持溶液温度于-50℃减压干燥，待溶剂完全挥发后，将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温，得到鲜红色粉末状固体1克。该固体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，证实为γ晶型利福昔明。实施例2γ晶型利福昔明的制备将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到7毫升乙醚中，待固体全部溶解，将1克无水硫酸钠加入到溶液中，密闭搅拌2小时，溶液在干燥的氮气气氛下过滤，滤液经过K.F法测定水分含量为0.44％，滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50℃，保持溶液温度于-50℃减压干燥，待溶剂完全挥发后，将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温，得到鲜红色粉末状固体1克。该固体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，证实为γ晶型利福昔明。实施例3γ晶型利福昔明的制备将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到10毫升乙醚中，待固体全部溶解，将1克无水硫酸钠加入到溶液中，密闭搅拌2小时，溶液在干燥的氮气气氛下过滤，滤液经过K.F法测定水分含量为0.38％，滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50℃，保持溶液温度于-50℃减压干燥，待溶剂完全挥发后，将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温，得到鲜红色粉末状固体1克。该固体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，证实为γ晶型利福昔明。实施例4γ晶型利福昔明的制备将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升二异丙醚中，待固体全部溶解，将0.5克无水硫酸钠加入到溶液中，密闭搅拌2小时，溶液在干燥的氮气气氛下过滤，滤液经过K.F法测定水分含量为0.47％，滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50℃，保持溶液温度于-50℃减压干燥，待溶剂完全挥发后，将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温，得到鲜红色粉末状固体1克。该固体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°、具有特征衍射峰，证实为γ晶型利福昔明。实施例5γ晶型利福昔明的制备将无定型利福本文档来自技高网...

【技术保护点】
γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：a、将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中，得到混合溶液；b、将上述混合溶液干燥，随后过滤；c、将过滤后的混合溶液冷却到‑50℃～‑80℃，并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完全，得到γ晶型利福昔明。

【技术特征摘要】
1.γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：a、将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中，得到混合溶液；b、将上述混合溶液干燥，随后过滤；c、将过滤后的混合溶液冷却到-50℃～-80℃，并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完全，得到γ晶型利福昔明。2.根据权利要求1所述的γ晶型利福昔明的制备方法，其特征在于：步骤a所述的低级醚类溶剂为乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种。3.根据权利要求1所述的γ晶型利福昔明的制备方法，其特征在于：步骤a所述利福昔明与低级醚类溶剂的质量体积比为1︰4～10。4.根据权利要求1所述的γ晶型利福昔明的制备方法，其特征在于：步骤b所述干燥时使用的干燥剂为无水硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎鹏，
申请(专利权)人：成都樵枫科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51