利福昔明的制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含利福昔明的固体分散体的新的利福昔明形式，制备它们的方法和涉及其在药物制剂和治疗方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利福昔明的制剂及其用途相关申请 该申请要求2010年7月12日递交的美国临时申请号61/363609和2010年12月2日递交的美国临时申请号61/419056的权益，其每一个的全部内容通过引用结合到本文中。背景 利福昔明(INN;参见The Merck Index，第XIII版，8304)为属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道对引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩氏病和胰功能不全等疾病的局部胃肠道细菌发挥其广泛的抗菌活性。据报道利福昔明的特征在于，由于其化学和物理特性而可忽略不计的全身吸收et al.健康志愿者中口服给予利福昔明后的药代动力学石开究{Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in heal thyvolunteers).1nt J Clin Pharmacol Res, 14_ (2)，51-56，(1994))。利福昔明在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中有描述，其两者对于所有目的均通过引用以其全部结合到本文中。EP 0161534公开了一种使用利福霉素O作为起始原料用于利福昔明生产的方法(The Merck Index,第XIII版，8301)。美国专利第7045620BI号和PCT公布号WO 2006/094662 Al公开了利福昔明的多晶型。本领域需要更好治疗胃肠和其它疾病的利福昔明的制剂。概述 本文提供含有多种聚合物和聚合物浓度的利福昔明的固体分散体形式。在一个方面，本文提供利福昔明的固体分散体形式。 在一个实施方案中，利福昔明的固体分散体形式的特征为与图2、7、12、17、22、31和36的XRPDs中的一个或多个基本上相似的XRPD。在一个实施方案中，利福昔明的固体分散体形式的特征为与图3-6、8-11、13_16、18-21,23-26,27-30和32基本上相似的差示热分析图。在一个实施方案中，所述形式具有单一玻璃化转变温度(Tg)的外观。在一个实施方案中，一种形式的Tg随着利福昔明浓度的增加而增加。在一个实施方案中，一种形式在70°C/75%RH下经受应力I周，固体根据XRH)仍为X-射线无定形的。 在一个实施方案中，一种形式在70 V /75%RH下经受应力3周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。在一个实施方案中，一种形式在70 V /75%RH下经受应力6周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。在一个实施方案中，一种形式在70°C /75%RH下经受应力12周，固体根据XRPD仍为X-射线无定形的。在一个方面，本文提供包含本文描述的利福昔明的一种或多种固体分散体形式的微粒剂。在一个实施方案中，微粒剂进一步包含聚合物。在一个实施方案中，聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypiOpylmethylcellulose acetate succinate, HPMC-AS)等级 HG 和 MG 或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一种或多种。在具体的实施方案中，微粒剂包含25-75%聚合物、40-60%聚合物或40_50%聚合物。在一个示例性的实施方案中，所述微粒剂包含42-44%聚合物。在一个实施方案中，微粒剂包含等量的利福昔明和聚合物。在另一个实施方案中，微粒剂进一步包含颗粒内控释剂。在示例性实施方案中，颗粒内控释剂包含药学上可接受的赋形剂、崩解剂、交聚维酮(crosprovidone)、轻基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、碳酸氢钠和藻酸钠。在一个实施方案中，颗粒内控释剂构成微粒剂的约2 wt%-约40 wt%、微粒剂的约5 wt%-约20 wt%,或微粒剂的约10 wt%。在另一个实施方案中，颗粒内控释剂包含药学上可接受的崩解剂，例如选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、碳酸氢钠和藻酸钠的崩解剂。在另一个实施方案中，微粒剂进一步包含润湿剂或表面活性剂，例如非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，非离子型表面活性剂构成微粒剂的约2 wt%-约10 wt%、微粒剂的约4 wt%-约8 wt%,或微粒剂的约5.0 wt%0在一个实施方案中，非离子型`表面活性剂包括泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407，也称为 Pluronic F-127。在另一个实施方案中，微粒剂进一步包含抗氧化剂。在示例性实施方案中，抗氧化剂为丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)。在另一个实施方案中，抗氧化剂构成微粒剂的约0.1 wt%-约3 wt%或微粒剂的约0.5 wt%-约 I wt%。在另一方面，本文提供包含本文描述的微粒剂的药用组合物。在一个实施方案中，药用组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，药用组合物为片剂或胶囊剂。在一个实施方案中，药用组合物包含崩解剂。在一个实施方案中，聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等级K-90、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)等级55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)等级HG和MG或聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L100-55)中的一种或多种。在一个方面，本文提供包含以下成分的药用固体分散体制剂:利福昔明、HPMC-AS，以50:50的利福昔明:聚合物比率存在；非离子型表面活性剂多元醇和颗粒内控释剂。在一个实施方案中，颗粒内控释剂构成制剂的约10 wt%0在一个方面，本文提供用于产生利福昔明的固体分散体的方法，其包括:制备甲醇、利福昔明、聚合物和表面活性剂的浆料；喷雾干燥所述浆料；并混合喷雾干燥的浆料与颗粒内控释剂。在一个方面，本文提供用于产生利福昔明的固体分散体的方法，其包括:制备甲醇、利福昔明、HPMC-AS MG和Pluronic F-127的浆料；喷雾干燥所述浆料；并混合喷雾干燥的浆料与颗粒内控释剂。在一个实施方案中，颗粒内控释剂包含交联羧甲基纤维素钠。用于产生利福昔明的固体分散体形式的方法包括一种或多种在表1-5中列出的方法。在一个实施方案中，提供包含SD利福昔明、聚合物、表面活性剂和控释剂的药用组合物。在一个实施方案中，提供包含SD利福昔明、HPMC-AS, pluronic F127和交联羧甲基纤维素钠(CS)的药用组合物。在一个实施方案中，药用组合物为片剂或丸剂。在另外的实施方案中，药用组合物进一步包含填充剂、助流剂或润滑剂。在具体的实施方案中，药用组合物包含在表37中列出的组分的比率。其它实施方案和方面在下文公开。附图简述 附图说明图1.利福昔明的化学结构。图2.通过喷雾干燥自甲醇得到的利福昔明/PVP K-90分散体的XRPD图的叠加(Overlay)。图3.通过喷雾干燥自甲醇得到的25:75 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散体的mDSC差示热分析图。图4.通过喷雾干燥自甲醇得到的50:50 (w/w)利福昔明/PVP K-90分散体的mDSC差示热分析图。图5.通过喷雾干燥自甲醇得到的75:25 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J塞尔博，J滕，MA卡比尔，P戈登，
申请(专利权)人：萨利克斯药品有限公司，
类型：
国别省市：