使用甲基纳曲酮口服组合物治疗和预防阿片类诱发型便秘的方法技术

本文给出的是通过给予甲基纳曲酮口服组合物来治疗或预防阿片类诱发型便秘的方法。所述方法至少部分地基于对所述治疗特别敏感的患者和所述口服组合物的最佳剂量的鉴定，以治疗或预防阿片类诱发型便秘，并且还尽可能地降低与所述治疗相关的不良事件发生率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2011年12月19日申请的美国临时申请号61/577654的权益，所述申请的全部内容都通过引用结合到本文中。背景阿片类广泛用于治疗疼痛患者。这样的患者包括晚期癌症和其它晚期疾病的患者，以及慢性非恶性疼痛和急性非恶性疼痛的患者。阿片类是麻醉药品，其激活位于中枢神经系统的阿片类受体以减轻疼痛。然而，阿片类也与中枢神经系统之外的受体反应，产生副作用，包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重瘙痒。值得注意的是阿片类在胃肠(GI)道中的作用，在其中这些药物抑制胃排空和肠管中的蠕动，从而降低肠内运输速率并引起便秘。由于这些不希望的副作用(这些副作用可使患者虚弱，并且常常使患者拒绝使用阿片类镇痛药)，所以阿片类在治疗疼痛中的使用经常受到限制。除了外源性阿片类诱发的副作用之外，研究表明，内源性阿片类和阿片类受体也可影响胃肠(GI)道，并且可以参与肠道活动和液体的粘膜运输的正常调节。因此，内源性阿片类和/或受体活性的异常生理水平也可导致肠功能障碍。例如，已经经历手术过程(特别是腹部手术)的患者，常常患有特定的肠功能障碍，被称为术后肠梗阻，这可能由天然的阿片类水平的波动所引起。类似地，最近生育的女性通常患有产后肠梗阻，这可能由类似的天然阿片类水平的波动(由于分娩应激造成)所引起。与术后或产后肠梗阻相关的胃肠功能障碍可以典型地持续3至5天，一些严重的病例持续超过一周。手术之后将阿片类给予患者以治疗疼痛(现在这几乎是普遍的惯例)可加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的恢复，延长住院时间以及增加医疗护理成本。阿片类受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬，已经被研究作为拮抗阿片类的不良外周副作用的一种方式。然而，这些试剂不仅作用于外周阿片类受体，而且作用于中枢神经系统的阿片类受体，有时逆转阿片类的有益且期望的镇痛作用，或引起阿片类戒断的症状。用于控制阿片类诱发的副作用的优选办法包括给予不容易穿过血脑屏障的外周作用的阿片类受体拮抗剂。自从1970年代晚期以来，已经研究了外周μ阿片类受体拮抗剂甲基纳曲酮。它已经被用于患者以降低阿片类诱发的副作用，如便秘、瘙痒、恶心和尿潴留(参见例如，美国专利5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；以及Yuan等人，Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161)。在这些研究中最经常使用的甲基纳曲酮的剂型是用于静脉注射的甲基纳曲酮的溶液。概述本文给出的是通过给予甲基纳曲酮口服组合物来治疗或预防阿片类诱发型便秘的方法。本专利技术至少部分地基于对所述治疗特别敏感的患者和所述口服组合物的最佳剂量的鉴定，以治疗或预防阿片类诱发型便秘，并且还尽可能地降低与所述治疗相关的不良事件发生率。因此，本文给出的是治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述药物组合物的给予导致无拯救排便(rescue free bowel movement)；由此治疗所述患者。另一方面，本文提供的是预防患者以免患有阿片类诱发型便秘的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此预防所述患者以免患有阿片类诱发型便秘。在一个实施方案中，A-是十二烷基(月桂基)硫酸钠。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含第一种盐和第二种盐的组合，所述第一种盐包含甲基纳曲酮和溴离子，所述第二种盐包含甲基纳曲酮和十二烷基(月桂基)硫酸钠。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含大约150 mg甲基纳曲酮或其盐。在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含选自以下的至少一种试剂：碳酸氢钠、微晶纤维素、交聚维酮、聚山梨酯80、脱水乙二胺四乙酸二钠钙(edetate calcium disodium dehydrate)、硅化微晶纤维素、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。在另一个实施方案中，所述药物组合物是片剂。在一个实施方案中，所述方法包括口服给予大约150 mg甲基纳曲酮或其盐。在一个相关实施方案中，以包含大约150 mg甲基纳曲酮的一个片剂给予所述大约150 mg甲基纳曲酮。在一个实施方案中，所述方法包括口服给予大约300 mg甲基纳曲酮或其盐。在一个相关实施方案中，以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的两个片剂给予所述大约300 mg甲基纳曲酮。在一个实施方案中，所述方法包括口服给予大约450 mg甲基纳曲酮或其盐。在一个实施方案中，以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的三个片剂给予所述大约450 mg甲基纳曲酮。在一个实施方案中，所述患者患有慢性非恶性疼痛。在另一个实施方案中，在给予所述药物组合物之前，所述患者已经患有慢性非恶性疼痛至少2个月。在一个实施方案中，在给予所述药物组合物之前，所述患者已经接受阿片类治疗。在一个相关实施方案中，所述患者已经接受阿片类治疗至少一个月。在另一个实施方案中，所述患者已经接受包括每天至少50 mg口服吗啡当量的阿片类治疗至少14天。在一个实施方案中，所述患者将在小于1、2、3或4周内开始阿片类治疗。在一个实施方案中，所述患者已经患有阿片类诱发型便秘至少30天。在另一个实施方案中，所述患者在至少连续4周内已经经历每周少于3次无拯救排便。在一个实施方案中，所述患者已经经历排便费力。在另一个实施方案中，所述患者已经经历排便不尽。在一个实施方案中，所述患者已经经历了对于至少25%的无拯救排便为布里斯托尔粪便量表(Bristol Stool Form Scale) 1或2型。在一个实施方案中，所述方法在给予所述药物组合物4小时内导致无拯救排便。在另一个实施方案中，与给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，所述方法导致每周增加了至少一次无拯救排便。在另一个实施方案中，所述方法导致每周增加了至少2、3、4或5次无拯救排便。在另一个实施方案中，所述方法导致对于每天给予所述药物组合物的前4周的每一周，每周增加了至少一次无拯救排便。在另一个实施方案中，所述患者在每天给予所述药物组合物的前4周的每一周经历了至少3次无拯救排便；和与给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，对于每天给药的前4周的至少3周，所述患者经历了每周增加至少一次无拯救排便。另一方面，本文提供的是在患有阿片类诱发型便秘的患者中引起无拯救排便的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此引起无拯救排便。在一个实施方案中，所述方法在给药4小时内引起无拯救排便。另一方面，本文提供的是增加患者经历的无拯救排便次数的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此增加所述患者经历的无拯救排便次数。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：其中A‑是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述药物组合物的给予导致无拯救排便；由此治疗所述患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.19 US 61/577,6541.治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：
其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述药物组合物的给予导致无拯救排便；
由此治疗所述患者。
2.预防患者以免患有阿片类诱发型便秘的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：
其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此预防所述患者以免患有阿片类诱发型便秘。
3.权利要求1或2的方法，其中A-是十二烷基(月桂基)硫酸钠。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物包含第一种盐和第二种盐的组合，所述第一种盐包含甲基纳曲酮和溴离子，所述第二种盐包含甲基纳曲酮和十二烷基(月桂基)硫酸钠。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物包含大约150 mg甲基纳曲酮或其盐。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自以下的至少一种试剂：碳酸氢钠、微晶纤维素、交聚维酮、聚山梨酯80、脱水乙二胺四乙酸二钠钙、硅化微晶纤维素、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物是片剂。
8.前述权利要求中任一项的方法，包括口服给予大约150 mg甲基纳曲酮或其盐。
9.权利要求8的方法，其中以包含大约150 mg甲基纳曲酮的一个片剂给予所述大约150 mg甲基纳曲酮。
10.权利要求1-7中任一项的方法，包括口服给予大约300 mg甲基纳曲酮或其盐。
11.权利要求10的方法，其中以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的两个片剂给予所述大约300 mg甲基纳曲酮。
12.权利要求1-7中任一项的方法，包括口服给予大约450 mg甲基纳曲酮或其盐。
13.权利要求12的方法，其中以每片包含大约150 mg甲基纳曲酮的三个片剂给予所述大约450 mg甲基纳曲酮。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有慢性非恶性疼痛。
15.权利要求14的方法，其中在给予所述药物组合物之前，所述患者已经患有慢性非恶性疼痛至少2个月。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中在给予所述药物组合物之前，所述患者已经接受阿片类治疗。
17.权利要求16的方法，其中所述患者已经接受阿片类治疗至少一个月。
18.前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者已经接受包括每天至少50 mg口服吗啡当量的阿片类治疗至少14天。
19.权利要求2的方法，其中所述患者将在少于1、2、3或4周内开始阿片类治疗。
20.权利要求1或3-18中任一项的方法，其中所述患者已经患有阿片类诱发型便秘至少30天。
21.权利要求1、3-18或20中任一项的方法，其中所述患者在至少连续4周内已经经历每周少于3次无拯救排便。
22.权利要求1、3-18或20-21中任一项的方法，其中所述患者已经经历排便费力。
23.权利要求1、3-18或20-22中任一项的方法，其中所述患者已经经历排便不尽。
24.权利要求1、3-18或20-23中任一项的方法，其中所述患者已经经历了对于至少25%的无拯救排便为布里斯托尔粪便量表1或2型。
25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法导致在给予所述药物组合物4小时内无拯救排便。
26.前述权利要求中任一项的方法，其中与给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，所述方法导致每周增加了至少一次无拯救排便。
27.权利要求26的方法，其中所述方法导致每周增加了至少2、3、4或5次无拯救排便。
28.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法导致对于每天给予所述药物组合物的前4周的每一周，每周增加了至少一次无拯救排便。
29.前述权利要求中任一项的方法，其中(i)所述患者在每天给予所述药物组合物的前4周的每一周内经历至少3次无拯救排便；和(ii)与给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，对于每天给药的前4周的至少3周，所述患者经历了每周增加至少一次无拯救排便。
30.在患有阿片类诱发型便秘的患者中引起无拯救排便的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：
其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此引起无拯救排便。
31.权利要求30的方法，其中所述方法在给药4小时内引起无拯救排便。
32.增加患者经历的无拯救排便次数的方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：
其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，由此增加所述患者经历的无拯救排便次数。
33.权利要求32的方法，其中在至少4周内，每天至少一次地给予所述患者所述药物组合物。
34.权利要求33的方法，其中对于4周中的至少3周，所述患者经历增加至少一次无拯救排便，和其中对于4周中的每一周，所述患者经历至少3次无拯救排便。
35.权利要求32的方法，其中与给药之前所述患者经历的无拯救排便次数相比，无拯救排便次数在4周中的每一周都增加。
36.权利要求1-5中任一项的药物组合物在治疗患有阿片类诱发型便秘的患者中的疗效评价方法，包括口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：
其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中以下的至少一项表明所述药物组合物的疗效：
(i) 在给予所述药物组合物4小时内的无拯救排便；
(ii) 与每天给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，每天给予所述药物组合物时的每周无拯救排便次数增加；或
(iii) 在每天给药的前4周的至少3周中，与给予所述药物组合物之前的每周无拯救排便次数相比，在每天给予所述药物组合物时的每周无拯救排便次数增加；和对于每天给药的前4周，每周至少3次无拯救排便。
37.用于治疗患有阿片类诱发型便秘的患者的方法，包括鉴定所述患者是否：
(i) 患有慢性非恶性疼痛；
(ii) 已经患有慢性非恶性疼痛至少2个月；
(iii) 已经接受阿片类治疗；
(iv) 已经接受阿片类治疗至少一个月；
(v) 已经接受包括每天至少50 mg口服吗啡当量的阿片类治疗至少14天；
(vi) 患有阿片类诱发型便秘；
(vii) 已经患有阿片类诱发型便秘至少30天；
(viii) 已经具有每周少于3次无拯救排便至少连续4周；
(ix) 已经经历了排便费力；
(x) 已经经历了排便不尽；
(xi) 已经经历了对于至少25%的无拯救排便为布里斯托尔粪便量表1或2型；
(xii) 在开始阿片类治疗之前没有慢性便秘史；或
(xiii) (i)-(xii)的任意组合；和
口服给予所述患者包含式(I)的盐的药物组合物：
其中A-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，其中所述患者表现出(i)-(x)中的任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：E博泰，
申请(专利权)人：萨利克斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US