一种1-甲基-3-（哌啶-4-基）脲盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括步骤：(1)将N‑Boc‑4‑氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)将步骤(1)制得的N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲；(3)将步骤(2)制得的1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐。本发明专利技术的方法原料易得、反应条件温和，易于操作，总收率较高，三步反应摩尔总收率可达到87％以上(以原料N‑Boc‑4‑氨基哌啶计)，适用于工业化生产。

A 1 (3 methyl piperidine 4 base) synthesis method of urea hydrochloride

The invention relates to a 1 (3 methyl piperidine 4 base) synthesis method of urea hydrochloride, wherein the synthetic method comprises the following steps: (1) N Boc 4 aminopiperidine with methyl chloroformate in the presence of an organic base in solvent reaction of N Boc [4 (methoxy acyl) amino] piperidine; (2) the step (1) prepared by N Boc [4 (methoxy acyl) amino] piperidine and methylamine in the presence of an organic base in a solvent reaction of 1 methyl 3 (N Boc piperidine 4 base) urea; (3) the step (2) prepared 1 methyl 3 (N Boc 4 piperidine based) to obtain the final product 1 methyl reaction of urea with acetyl chloride in the solvent of 3 (4 piperidine based urea hydrochloride). The method of the invention is easy to get raw materials, mild reaction conditions, easy operation, high total yield, the total yield of the three step reaction molar can reach above 87% (N Boc 4 material to aminopiperidine meter), which is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法
本专利技术涉及一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，属于有机化学合成

技术介绍
1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐可用于合成一种K阿片受体的肽酰胺配体。含有这种肽酰胺配体的药物对与各种疾病相关的疼痛和炎症的预防和治疗是有效的。该类药物治疗的疼痛主要包括内脏痛、神经性疼痛和痛觉过敏。炎症方面包括IBD和IBS，眼和耳炎症，其他疾病，如皮肤瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼等使用这种药物来预防和治疗都是有效的。目前，关于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法的报道很少。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters11(2001)2475–2479报道了采用N-Boc-4-哌啶酮为原料，在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下还原胺化得到N-Boc-4-氨基哌啶，在N,N-二异丙基胺和4-二甲氨基吡啶的作用下与异氰酸甲酯反应得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，最后用盐酸甲醇或者三氟醋酸脱掉Boc。但此方法中用到的原料异氰酸甲酯为易燃性剧毒品，市场来源少，而且该步骤反应时间较长，不适合工业化生产。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters21(2011)983–988报道也是采用N-Boc-4-哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应得到N-Boc-4-(羟基亚氨基)哌啶，然后雷尼镍还原得到N-Boc-4-氨基哌啶，接下来通过两种途径合成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。一种途径是N-Boc-4-氨基哌啶和异氰酸甲酯反应得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；另一种途径是N-Boc-4-氨基哌啶先和4-硝基氯甲酸苯酯反应生成酯，再和甲胺在四氢呋喃中反应回流，得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。最后再用三氟醋酸脱Boc。这两种方法合成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲这步的反应时间都比较长，且第一种方法所用原料异氰酸甲酯是剧毒品，不易得到，而第二种方法用4-硝基氯甲酸苯酯来生成酯成本较高，因此这两种方法均不适合工业化生产。鉴于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲在室温下的稳定性较差，人们经常将其进行酸化，制成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐进行保存。该化合物极易吸潮，需要充惰性气体储存。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服现有技术中的缺点而提供一种在温和的条件下，高效且过程可控制地合成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括以下步骤：(1)将N-Boc-4-氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)将步骤(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；(3)将步骤(2)制得的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(1)中的所述有机碱是三乙胺。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(2)中的所述有机碱是三乙胺。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(1)中所述溶剂是二氯甲烷，所述反应在15-35℃下进行1-4个小时，更优选地，所述反应在25℃下进行2个小时。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(1)中N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有机碱的摩尔比为1：1～1.5：3～3.5，更优选地，N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有机碱的摩尔比约为1：1.1：3.1。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(2)中所述溶剂是二氯甲烷，所述有机碱在0～5℃下加入到N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺的溶液中后，反应在0-10℃下在氮气氛围中进行3-6个小时，更优选地，该反应在5℃下在氮气氛围中进行4个小时。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(2)中N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有机碱的摩尔比为1：1.1～1.5：2.3～2.6，更优选地，N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶、甲胺和有机碱的摩尔比为1：1.2：2.4。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(2)进一步包括用乙醇和石油醚混合物对反应得到的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲进行重结晶，过滤出产物，并用石油醚洗涤，其中1kg的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲使用2-3L的该乙醇和石油醚混合物(乙醇与石油醚的体积比为1:6～8，)进行重结晶。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(3)中所述溶剂是甲醇或乙醇，乙酰氯在溶剂中在氮气氛围中在10-25℃下搅拌1-3个小时，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反应再在35-50℃下进行1-3个小时，更优选地，乙酰氯在溶剂中在氮气氛围中在25℃下搅拌1个小时，再加入1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，反应再在37-41℃下进行2个小时。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(3)中1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩尔比为1：4～4.5，更优选地，1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲和乙酰氯的摩尔比为1：4。在本专利技术的一个优选实施方案中，步骤(3)进一步包括将产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐用乙酸乙酯进行重结晶。在本专利技术的另一个更优选实施方案中，用乙酸乙酯进行重结晶的具体过程为：将1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐加入乙酸乙酯中，加热至50-70℃搅拌20-40分钟，降温至20-30℃，有粘稠固体析出，继续搅拌1小时，过滤除去乙酸乙酯，即得1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲脲盐酸，其中1kg的1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐使用2.5-3.5L的乙酸乙酯进行重结晶。本专利技术的优势如下：(1)原料易得，N-Boc-4-氨基哌啶市场来源广，氯甲酸甲酯和甲胺等原料也廉价易得。(2)反应条件温和，且相比现有的其他合成方法所用原料毒性大大降低。(3)后处理简单，易于操作。(4)总收率较高，三步反应总摩尔收率可达到87％以上(以原料N-Boc-4-氨基哌啶的摩尔量计)，适用于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步详细的描述。本专利技术的具体合成路线如下：实施例1(1)在合适的反应釜中将2.0kg(约10mol)的N-Boc-4-氨基哌啶、1.0kg(约11mol)的氯甲酸甲酯和3.1kg(约31mol)的三乙胺溶解到20L二氯甲烷中(N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比约为1：1.1：3.1)，25℃搅拌2小时，TLC跟踪显示原料消失。向反应液加入10L的水，分离有机层，水相用二氯甲烷(2×5L)萃取。合并有机相，依次用水(4L)和饱和食盐水(4L)洗涤，再用2kg的无水硫酸钠干燥，过滤，和浓缩，得到2.64kg的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶(LCMS[M+Na]+281.1)，纯度约95％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括以下步骤：(1)将N‑Boc‑4‑氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)将步骤(1)制得的N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲；(3)将步骤(2)制得的1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括以下步骤：(1)将N-Boc-4-氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)将步骤(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；(3)将步骤(2)制得的1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐。2.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中的所述有机碱是三乙胺。3.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(2)中的所述有机碱是三乙胺。4.根据权利要求1所述的合成方法，其中步骤(1)中所述溶剂是二氯甲烷，所述反应在15-35℃下进行1-4个小时。5.根据权利要求2所述的合成方法，其中步骤(1)中N-Boc-4-氨基哌啶、氯甲酸甲酯和有机碱的摩尔比为1：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，李涛，李超，田贝贝，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31