一种5‑叔丁氧羰基‑2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑羧酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种5‑叔丁氧羰基‑2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分六步，首先由化合物1和Boc酸酐在碱性条件下反应，得到化合物2，然后用2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3，接着化合物3与格式试剂反应得到化合物4，用四氢锂铝还原化羧酸4得到化合物5，化合物5分两个阶段与正丁基锂和对甲苯磺酰氯反应得到化合物6，最后化合物6用高碘酸钠氧化得到最终化合物7。反应式如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的化合物5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法。
技术介绍
化合物5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(CAS：1330763-18-2)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸这个物质虽有报道，但是没有发现适合工业化的合成方法。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法，本专利技术分六步，首先由化合物1和Boc酸酐在氢氧化钠溶液中反应，得到化合物2，然后用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3，接着化合物3与格式试剂反应得到化合物4，用四氢锂铝还原化羧酸4得到化合物5，化合物5分两个阶段与正丁基锂和对甲苯磺酰氯反应得到化合物6，最后化合物6加入高碘酸钠和三氯化钌，氧化得到最终化合物7。本专利技术缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法；Rf：比移值；TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。上述反应中，溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、四氯化碳、二氯甲烷、水、乙腈中的一种。第一步反应温度室温，四氢呋喃作溶剂；第二步反应温度室温，二氯甲烷作溶剂；第三、四、五步反应温度0℃，四氢呋喃作溶剂；第六步反应温度室温，乙腈作溶剂。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料4-羟基吡咯烷-2-羧酸，通过六步合成5-叔丁基氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达11.4%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：将化合物1(50g,0.382mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，然后0摄氏度滴加氢氧化钠水溶液(33.6g,0.84mol,1M),再滴加BOC酸酐(82.4g,0.382mol).滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液浓缩，除去四氢呋喃，然后用1N盐酸溶液酸化至pH=2。水相用二氯甲烷萃取数次，有机相干燥旋干，得到化合物2（66.3g）,收率：71%。将化合物2(110g,0.476mol)溶于二氯甲烷(2.0L），边搅拌边加入三氯异氰尿酸(110g，0.476mol），然后再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(3.7g，0.0238mol），室温反应1h，然后用水淬灭，过滤出不溶物，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥并真空浓缩至干，得到化合物3(78g），收率72%。将化合物3(78g，0.34mol）溶解于无水四氢呋喃(1.0L)中，边搅拌边滴加乙烯基溴化镁(954mL，0.954mol，1M)的四氢呋喃溶液。滴加完毕，氮气保护下0oC反应30min，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1,Rf=0.3)显示反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后真空浓缩掉大部分四氢呋喃，然后用1N盐酸调节pH到3～4，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到粗品化合物4(65g)，收率74%，没有进一步纯化，直接投下一步。粗品化合物4(65g，0.253mol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，然后0oC分批次加入四氢锂铝(11.5g，0.304mol)，然后室温反应1h。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1,Rf=0.8)显示反应完毕，然后先后用H2O(11.5mL),质量百分含量15%的氢氧化钠水溶液(11.5mL)和H2O(36mL)淬灭反应，室温搅拌20min，然后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤数次，滤液用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩至干。油状的粗品用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1~5/1)得到纯的化合物5(16.5g)，收率27%。将化合物5(12g，0.049mol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，然后在氮气保护下，0oC滴加正丁基锂(19.7mL，0.049mol)。滴加完毕，搅拌30min，再分批次加入对甲苯磺酰氯(9.3g，0.049mol)，0oC反应1h，然后再滴加正丁基锂(19.7mL，0.049mol)。同样温度下搅拌1h，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=20/1,Rf=0.8)显示反应完毕。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，然后真空浓缩至干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1~20/1)得到纯的化合物6(8.0g)，收率73%。将化合物6(4.5g,0.02mol)溶解于乙腈(50mL)中，然后室温条件下分别加入四氯化碳/水(50mL/83mL),碳酸氢钠(9.07g，0.108mol)，并搅拌15min，然后再分别加入高碘酸钠(37.3g，0.1744mol),三氯化钌(0.67g，0.0032mol)。反应搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=4/1,Rf=0)显示反应完毕。反应液过滤，滤液分离出有机相。水相用1N盐酸调节pH值至4～5，并用二氯甲烷萃取数次，合并用机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到化合物7(4.0g)，收率82%。1MeOD，δ4.566-4.564(s,1H),3.984-3.962(q,1H),3.913-3.903(br,1H),3.671-3.646(d,1H),3.457-3.435(d,1H),2.208-2.158(t,1H),2.092-2.067(d,1H),1.470(s,9H)。实施例2:将化合物1(200g,1.53mol)溶于四氢呋喃(1.5L)中，然后0摄氏度滴加氢氧化钠水溶液(128.5g,3.21mol,1M),BOC酸酐(400.7g,1.84mol).滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1,Rf=0.3)显示反应完毕。反应液浓缩，除去四氢呋喃，然后用1N盐酸溶液酸化至PH=2。水相用二氯甲烷萃取数次，有机相干燥旋干，得到化合物2(237.8g),收率：67.2%。将化合物2(178g,0.77mol)溶于二氯甲烷(2.0L)，边搅拌边加入三氯异氰尿酸(178.89g，0.77mol)，然后再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(6.05g，0.0385mol)，室温反应1h，然后用水淬灭，过滤出不溶物，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥并真空浓缩至干，得到化合物3(180g)，收率100%。将化合物3(100g，0.436mol)溶解于无水四氢呋喃(1.5L)中，边搅拌边滴加乙烯基溴化镁(1.09L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑叔丁氧羰基‑2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步反应由化合物1和Boc酸酐在氢氧化钠溶液条件下反应，得到化合物2，第二步反应用2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3，第三步反应化合物3与格式试剂反应得到化合物4，第四步反应用四氢锂铝还原化羧酸4得到化合物5，第五步反应化合物5分两个阶段与正丁基锂和对甲苯磺酰氯反应得到化合物6，第六步反应化合物6加入高碘酸钠和三氯化钌，氧化得到最终化合物7，反应式如下：。

【技术特征摘要】
1.一种5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步反应由化合物1和Boc酸酐在氢氧化钠溶液条件下反应，得到化合物2，第二步反应用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3，第三步反应化合物3与格式试剂反应得到化合物4，第四步反应用四氢锂铝还原化羧酸4得到化合物5，第五步反应化合物5分两个阶段与正丁基锂和对甲苯磺酰氯反应得到化合物6，第六步反应化合物6加入高碘酸钠和三氯化钌，氧化得到最终化合物7，反应式如下：
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2.根据权利要求1所述的一种5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应温度室温，四氢呋喃作溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，张金保，邱继平，于涵，邢少廷，赵东，靳爱杰，哈维杰，柴艳萍，周乐乐，袁晓斌，于凌波，何振民，马汝建，陈民章，
申请(专利权)人：常州合全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32