7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分制造技术

本发明专利技术公开了一种7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分方法，本发明专利技术的具体方法包括以7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑酮为原料，经还原氨化反应得7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺，7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺再由脂肪酶催化进行动态动力学拆分，得R‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺。本发明专利技术具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。在7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分工艺中，具有极大的指导和应用价值。

Synthesis and resolution of 7 1,5 methyl benzene and two heptane 3 oxygen heterocyclic amine

The invention discloses a 7 1,5 methyl benzene and two heterocyclic oxygen heptane synthesis and separation methods 3 amine, the specific method of the invention includes 7 1,5 methyl benzene and two heptane 3 oxygen heterocyclic ketones as raw materials, by reductive amination reaction of 7 methyl 1,5 benzene and two heptane 3 oxygen heterocyclic amines, 7 1,5 methyl benzene and two oxygen heterocyclic 3 amine heptane then dynamic kinetic resolution by lipase catalysis, R 1,5 7 methyl benzene and two oxygen heterocyclic amine 3 heptane. The invention has the advantages of simple operation, good product yield and high optical purity of the product to be split. In the 7 1,5 methyl benzene and two heterocyclic oxygen heptane synthesis and separation process of 3 amine, has great guiding significance and application value.

【技术实现步骤摘要】
7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分
本专利技术涉及一种手性胺的合成与拆分方法，尤其涉及一种通过化学法合成7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成并进而通过动力学进行拆分的方法。
技术介绍
7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制备7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺及拆分鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。本专利技术以以7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮为原料，经还原氨化反应得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺，7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺再由脂肪酶催化进行动力学拆分，可得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种合成7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的方法，并对其进行动力学拆分得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。为了实现该目标，具体操作如下：1）在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮，再按原料质量分数1%-10%的比例加入还原催化剂；密封高压釜，氮气置换后，以摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力2-4MPa，升温到40-80℃反应8-10小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99%的7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；2）步骤1）所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺溶于甲苯溶剂中，按7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5%-10%的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应6-8小时，即可将7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺完全转化为R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3）将步骤2）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺酰基化合物纯品，纯度>99.5%，收率可达90-95%；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；且产品ee值可达99%以上。本专利技术中所用的还原催化剂为SN-600P；酰基化合物为：(-)-新薄荷醇乙酸酯，(-)-新薄荷醇丙酸酯，(-)-新薄荷醇正丁酸酯；脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL），消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂，该催化剂是从迅凯催化工购入的工业催化剂。本专利技术所公布的方法成功制备了7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺，并进一步拆分制备得到R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。同时本专利技术还具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。具体实施方式实施例1）7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的制备1000ml高压釜中，加入89g7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮，600ml无水乙醇8g催化剂SN-600P，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；负压条件下充入42.5g氨气，充氨气完毕，高压釜内充入氢气至4MPa，并升温至80℃进行反应。反应8个小时后，发现氢气压力不再下降，则停止反应。待体系温度降至室温后，反应液过滤，浓缩得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺粗品。将粗品在搅拌的情况下，加入到稀盐酸溶液中，让其反应生成7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺盐，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取两次后，用氢氧化钠调节ＰＨ值至碱性，再用乙酸乙酯粹取3次，此时收集乙酸乙酯相，干燥后浓缩，得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺纯品81.6g，收率为91.2%，且HPLC检测其纯度为99.5%。2）7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的动态动力学拆分高压釜中，加入步骤１)所得17.9g7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺纯品，20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入1.5g催化剂SN-6000P，0.9g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至50℃进行反应；反应8个小时后，停止反应，检测7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺完全消失，转化为R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物与(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。3）R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的制备将步骤2）所得粗品用二甲苯重结晶得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物完全水解成R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺后，降温，蒸除甲醇，调节PH值至碱性，用乙酸乙酯粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺16.3g，收率为91.2%，且HPLC检测其ee值为99.2%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑酮，再按原料质量分数1％‑10％的比例加入还原催化剂；密封高压釜，氮气置换后，以摩尔比1:3‑10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力2‑4MPa，升温到40‑80℃反应8‑10小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99％的7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺；2)步骤1)所得7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺溶于甲苯溶剂中，按7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺1.0‑2.0当量的比例加入酰基供体，按原料7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺质量分数5％‑10％的比例加入脂肪酶，按原料7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺质量分数5％‑10％的比例加入消旋催化剂，升温至40‑60℃反应6‑8小时，即可将7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺完全转化为R‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺酰基化合物纯品，纯度>99.5％，收率可达90‑95％；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺；且产品ee值可达99％以上；综上所述，本专利技术的合成及拆分反应方程式如下：...

【技术特征摘要】
1.7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮，再按原料质量分数1％-10％的比例加入还原催化剂；密封高压釜，氮气置换后，以摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力2-4MPa，升温到40-80℃反应8-10小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99％的7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；2)步骤1)所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺溶于甲苯溶剂中，按7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5％-10％的比例加入脂肪酶，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5％-10％的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应6-8小时，即可将7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺完全转化为R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的酰胺化合物；停止反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：王际宽，
申请(专利权)人：王际宽，
类型：发明
国别省市：安徽,34