The invention discloses a FSHR antagonist preparation method with benzo 1,4 two oxygen heterocyclic diallyl ketone structure, which belongs to the technical field of synthesis of pharmaceutical intermediates. The technical proposal of the invention is as follows:
【技术实现步骤摘要】
具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法
本专利技术属于医药中间体的合成
，具体涉及一种具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法。
技术介绍
促性腺激素在人体中表现出重要的生理机能，比如新陈代谢、体温调节和生殖过程。它是由下丘脑合成和分泌的，通过诱导垂体中促卵泡激素(FSH)/黄体生成激素(LH)的分泌，并进一步诱导卵巢中各级卵泡的生长发育及排卵。FSH是哺乳动物生殖过程中的核心激素，在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到不可替代的关键作用。FSH对靶器官的作用主要由FSH受体(FSHR)所介导。研究表明，FSHR不仅只表达于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。FSH在体内水平过高，会导致骨质流失，一些激素依赖性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等，都受FSH影响很大；通过抑制FSH的分泌，可以进而抑制性腺分泌性激素，导致血中疾病依赖性激素水平降低，抑制癌细胞的生长或预防、缓解、治疗其他病症；例如，西曲瑞克就是按照该机理对卵巢癌发挥抗增殖效应。本专利技术根据目前已有的FSH受体抑制剂药物分子，对其结构进行优化得到了一种具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSH拮抗剂药物分子，并对其进行了相关活性测试。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、分子结构新颖且对FSH受体作用效果较好的新型FSHR拮抗剂的制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技...
【技术保护点】
具有苯并1,4‑二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、2‑溴‑4‑硝基苯甲酸甲酯和2‑碘苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下经过取代反应得到2’‑碘‑5‑硝基联苯‑2‑甲酸甲酯；B、2’‑碘‑5‑硝基联苯‑2‑甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’‑碘‑5‑氨基联苯‑2‑甲酸甲酯；C、2’‑碘‑5‑氨基联苯‑2‑甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’‑碘‑5‑羟基联苯‑2‑甲酸甲酯；D、3‑羟基‑4‑甲氧基甲苯和2‑溴丙烷发生取代反应得到3‑异丙氧基‑4‑甲氧基甲苯；E、3‑异丙氧基‑4‑甲氧基甲苯在催化剂铁粉的作用下发生1位和6位溴代反应得到3‑异丙氧基‑4‑甲氧基‑6‑溴苄溴；F、2’‑碘‑5‑羟基联苯‑2‑甲酸甲酯与3‑异丙氧基‑4‑甲氧基‑6‑溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5‑(2‑溴‑5‑异丙氧基‑4‑甲氧基苯甲醇)‑2’‑碘联苯‑2‑甲酸甲酯；G、5‑(2‑溴‑5‑异丙氧基‑4‑甲氧基苯甲醇)‑2’‑碘联苯‑2‑甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分...
【技术特征摘要】
1.具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和2-碘苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下经过取代反应得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；B、2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯；C、2’-碘-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯；D、3-羟基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷发生取代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯；E、3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯在催化剂铁粉的作用下发生1位和6位溴代反应得到3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴；F、2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯；G、5-(2-溴-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘联苯-2-甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；H、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在碱性溶液中水解后再进行酸化得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸；I、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸在氢化铝锂的作用下经羧基氧化还原反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇；J、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇与对甲基磺酰氯进行羟基活化保护反应得到3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯；K、3-(2-碘苯)-8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯在甲基活化催化剂碘化亚铜的作用下发生分子内成环反应得到8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯；L、8-异丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯在溴化锂的作用下脱去甲基和异丙基得到8,9-二羟基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯；M、8,9-二羟基-6H-苯并吡喃并苯基并环己烷并苯与氯乙酰氯在定位催化剂乙酸钙的作用下成环得到目标化合物。2.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于所述的2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯的具体合成过程为：（1）在反应容器中将2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-碘苯硼酸和碳酸钾加入到体积比为10:1的DME与水的混合溶液中，氮气保护下于室温搅拌30min，再加入催化剂四(三苯基膦)钯，在氮气保护下搅拌均匀，升高温度至100℃反应直至TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；（2）在反应容器中将催化剂还原铁粉加入到冰乙酸中，升温至85℃后搅拌反应45min，在氮气保护下加入溶有2’-碘-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液，滴加完后于85℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后通过硅藻土过滤反应液，硅藻土用热的冰乙酸进行洗涤，在真空条件下蒸除反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，浓缩得到2’-碘-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯；（3）在反应容器中于0℃将2’-碘-5-胺基联苯-2-甲酸甲酯加入到质量浓度为5%的稀硫酸中，搅拌10min后再滴加溶有氧化催化剂亚硝酸钠的水溶液，滴加完后保持温度继续反应1h，再升温至60℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到2’-碘-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯。3.根据权利要求1所述的具有苯并1,4-二氧杂环己二烯酮结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于所述的3-异丙氧基-4-甲氧基-6-溴苄溴的具体合成过程为：（1）在反应容器中将3-羟基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷加入到无水处理的DMF中，再加入碳酸钾，升温至回流反应直至TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，最后蒸除溶剂后得到3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯；（2）在反应容器中将3-异丙氧基-4-甲氧基甲苯加入到冰乙酸中，再加入定位催化剂铁粉，在室温条件下滴加溴素，30...
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