The invention discloses a preparation method of a FSH antagonist with the structure of benzene, belonging to the technical field of the synthesis of a pharmaceutical intermediate. The technical proposal of the invention is as follows:
【技术实现步骤摘要】
一种具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法
本专利技术属于医药中间体的合成
，具体涉及一种具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法。
技术介绍
促性腺激素在人体中表现出重要的生理机能，比如新陈代谢、体温调节和生殖过程。它是由下丘脑合成和分泌的，通过诱导垂体中促卵泡激素(FSH)/黄体生成激素(LH)的分泌，并进一步诱导卵巢中各级卵泡的生长发育及排卵。FSH为糖蛋白激素，有α和β亚单位合成后各自释放入血、相结合后方可发挥其生物作用。最早发现FSHR转录产物是在胚胎期14.5天的男性和20.5天的女性的胚胎性腺中。这些转录初期产物并不完整，只表达在受体的细胞外部分，完整全长得mRNA在数天后出现。孕10-13周胎儿垂体开始分泌FSH和黄体生成激素，儿童4岁后及青春期血液中FSH水平缓慢上升，至性成熟期FSH出现月经周期内规律性波动，到围绝经期雌二醇水平降低、伴随FSH水平升高。FSH是哺乳动物生殖过程中的核心激素，在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到不可替代的关键作用。FSH对靶器官的作用主要由FSH受体(FSHR)所介导。研究表明，FSHR不仅只表达于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。FSH在体内水平过高，会导致骨质流失，一些激素依赖性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等，都受FSH影响很大；通过抑制FSH的分泌，可以进而抑制性腺分泌性激素，导致血中疾病依赖性激素水平降低，抑制癌细胞的生长或预防、缓解、治疗其...
【技术保护点】
一种具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、2‑溴‑4‑硝基苯甲醚与2‑甲基苯硼酸在催化剂钯碳的作用下经过取代反应得到2’‑甲基‑5‑硝基联苯‑2‑甲醚；B、2’‑甲基‑5‑硝基联苯‑2‑甲醚在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’‑甲基‑5‑氨基联苯‑2‑甲醚；C、2’‑甲基‑5‑氨基联苯‑2‑甲醚在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’‑甲基‑5‑羟基联苯‑2‑甲醚；D、甲苯在定位催化剂铁粉的作用下与溴素发生取代反应得到邻溴苄溴；E、2’‑甲基‑5‑羟基联苯‑2‑甲醚与邻溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5‑(2‑溴苯甲醇)‑2’‑甲基联苯‑2‑甲醚；F、5‑(2‑溴苯甲醇)‑2’‑甲基联苯‑2‑甲醚在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3‑(2‑甲基苯) ‑6H‑二苯并吡喃‑2‑甲醚；G、3‑(2‑甲基苯) ‑6H‑二苯并吡喃‑2‑甲醚在溴化锂的作用下脱去甲基得到3‑(2‑甲基苯) ‑6H‑二苯并吡喃‑2‑羟基；H、3‑(2‑甲基苯) ‑6H‑二苯并吡喃‑2‑羟基在甲基氢活化催化剂...
【技术特征摘要】
1.一种具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、2-溴-4-硝基苯甲醚与2-甲基苯硼酸在催化剂钯碳的作用下经过取代反应得到2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚；B、2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚；C、2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-甲基-5-羟基联苯-2-甲醚；D、甲苯在定位催化剂铁粉的作用下与溴素发生取代反应得到邻溴苄溴；E、2’-甲基-5-羟基联苯-2-甲醚与邻溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴苯甲醇)-2’-甲基联苯-2-甲醚；F、5-(2-溴苯甲醇)-2’-甲基联苯-2-甲醚在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-甲醚；G、3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-甲醚在溴化锂的作用下脱去甲基得到3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-羟基；H、3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-羟基在甲基氢活化催化剂碘化亚铜和羟基氢活化催化剂叔丁醇钾的共同作用下发生分子内成环反应得到6H-苯并吡喃并苯基并吡喃并苯。2.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中将2-溴-4-硝基苯甲醚、2-甲基苯硼酸和碳酸钾加入到体积比为10:1的DME与水的混合溶液中，氮气保护下室温搅拌30min，再加入催化剂钯碳，在氮气保护下搅拌均匀，升温至100℃反应直至TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚。3.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应容器中将还原铁粉加入到冰乙酸中，升温至70℃后搅拌反应1h，在氮气保护下加入溶有2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚的冰乙酸溶液，加完后于85℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后通过硅藻土过滤反应液，硅藻土用热的冰乙酸进行洗涤，滤液在真空条件下蒸除反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，浓缩得到2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚。4.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中于0℃将2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚加入到质量浓度为5%的稀硫酸中，搅拌10min后滴加溶有催化剂亚硝酸钠的水溶液，滴加完后保持温度继续反应2h，再升温至60℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机...
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