新型苯并吡喃激酶调节剂制造技术

本发明专利技术提供了作为PI3K蛋白激酶调节剂的新型苯并吡喃激酶调节剂。本发明专利技术还提供了所述PI3K蛋白激酶调节剂的制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201080060611.5、专利技术名称为“新型苯并吡喃激酶调节剂”的申请的分案申请，该母案申请是2010年11月3日提交的PCT申请PCT/IB2010/002804进入中国国家阶段的申请。本申请要求2009年11月5日提交的印度临时专利申请No.2690/CHE/2009，和2010年5月24日提交的印度临时专利申请No.1429/CHE/2010，和2010年7月15日提交的美国临时专利申请No.61/364,661的权益，所述每个专利申请据此通过引用并入。
本专利技术提供了PI3K蛋白激酶调节剂、其制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
不久之前，大量研究已致力于发现和了解与各种疾病相关的酶和生物分子的结构和功能。已经成为广泛研究课题的一种此类重要的酶类别为蛋白激酶。通常，蛋白激酶表示一组具有保守结构和催化功能的结构相关的磷酰基转移酶。这些酶通过化学添加磷酸基团(磷酸化)修饰蛋白质。磷酸化包括从ATP去除磷酸基团并使其与具有游离羟基的氨基酸连接，例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通过改变酶活性、细胞定位或与其它蛋白质的缔合引起靶蛋白(底物)的功能变化。所有蛋白质的多达30％可通过激酶活性修饰。根据作用的底物将这类蛋白质分为子类，例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶等。根据蛋白质的定位还可将这些蛋白质分为受体酪氨酸激酶(RTK)或非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶完全在细胞内。通常通过与特异性生长因子(配体)的细胞内相互作用，然后受体二聚化，刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化氨基酸残基来引发受体酪氨酸激酶介导的信号转导。随后的构象变化导致与一系列细胞质信号分子形成复合体并促进大量反应，例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境变化。已知蛋白激酶控制各种生物过程，例如细胞生长、存活和分化、器官形成和形态形成、新血管形成、组织修复和再生。除蛋白激酶在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中起特殊作用。当调节异常时，蛋白激酶子类(也称为致瘤蛋白激酶)可引起肿瘤形成和生成并且有助于肿瘤维持和进展(Blume-JensenP等，Nature2001,411(6835):355-365)。迄今，致瘤蛋白激酶代表用于治疗干预和药物研发最大且最有吸引力的蛋白质靶标之一。已经发现由于对细胞生理学和信号传导的影响，受体和非受体蛋白激酶均为具有吸引力的小分子药物发现的目标。因此蛋白激酶活性调节异常导致细胞反应改变，包括与癌症相关的细胞生长不受控。除肿瘤指征外，在大量其它病理学疾病中还牵涉激酶信号传导改变。这些包括但不限于免疫病症、心血管病、炎性疾病和退化性疾病。对肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程，细胞增殖和血管生成的调节是具有吸引力的研发小分子药物的目标(MatterA.DrugDiscTechnol2001,6,1005-1024)。抗血管生成疗法表示治疗固体肿瘤和血管形成调节异常相关的其它疾病，包括冠心病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和类风湿性关节炎的潜在重要方法。类似地，预期细胞抗增殖剂减缓或抑制肿瘤生长。磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是细胞膜中发现的许多种磷脂的其中一种。在最近几年，已清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉各种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫力中(Rameh等(1999)J.BiolChem,274:8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3-激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒致癌蛋白相关的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的生长因子受体酪氨酸激酶及其肌醇环3'-羟基处的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)TrendsCellBiol2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是通过生成磷酸肌醇第二信使分子调节在每种细胞类型中的不同生物功能的酶家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性通过其磷酸化状态来确定，因此作用以修饰这些脂质的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号传导事件而言至关重要。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质(Whitman等(1988)Nature,332:664)以生成磷酸化磷脂(PIP3)，作为募集具有脂质结合结构域(包括pleckstrin同源(PH)区)的激酶的第二信使，例如Akt和磷酸肌醇依赖型激酶-1(PDKl)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt易位至质膜，使Akt与负责激活Akt的PDKl接触。肿瘤抑制因子磷酸酶、PTEN去磷酸化PJP3并且因此作为Akt激活的负调节剂。PI3激酶Akt和PDKl在许多细胞过程的调节中很重要，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动并且是例如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组成(Vivanco等(2002)NatureRev.Cancer2:489；Phillips等(1998)Cancer83:41)。PI3K家族由4个不同类别构成：I、II和III类为脂质激酶，而IV类成员为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PI3KI类家族成员为调节性二聚体和催化亚单位。I类家族由4种经催化亚单位α、β、γ和δ确定的同种型组成(见EngelmanJA,NatRevGenet2006；7:606-19；CarneroA,CurrCancerDrugTargets2008；8:187-98；VanhaesebroeckB,TrendsBiochemSci2005；30:194-204)。I类可细分为两个亚类：Ia，由p110α、β和δ和调节亚单位(p85、p55或p50)组合形成，和Ib，p110γ和p101调节亚单位形成。调节亚单位p85含有与磷酸酪氨酸结合并将连接的催化亚单位p110引入位于受体周围膜中的复合体中的Src同源2结构域。由生长因子和使催化亚单位靶向膜的胰岛素诱导PI3K的激活，在膜中PI3K与其底物(主要是PIP2)紧密靠近。或者，GTP结合性Ras可以不依赖p85的方式结合并激活p110亚单位。I类磷酸肌醇3-激酶(PDK)是在肌醇环的D3位置磷酸化磷脂酰肌醇酯(PI)，生成脂质第二信使(PIP)的脂质激酶。具有PI3K活性的产物，主要是PI(3,4,5)-P3(PIP3)在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物或其互变异构体、其N‑氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R独立地选自氢、卤素、‑ORa、CN、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的C3‑8环烷基和经取代或未经取代的杂环基团；R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的C1‑6烷基，或与共有原子直接结合的R1和R2可连接形成氧代基(＝O)或经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环(包括与R1和R2结合的碳原子)，所述环可任选地包括一个或多个相同或不同且选自O、NRa和S的杂原子；Cy1为选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基的单环基团；Cy2选自经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；L1不存在或选自‑(CRaRb)q‑、‑O‑、‑S(＝O)q‑、‑NRa‑或‑C(＝Y)‑。每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1‑6)烷基、‑NRcRd(其中Rc和Rd独立为氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1‑6)烷基和(C1‑6)烷氧基)和‑ORc(其中Rc为经取代或未经取代的(C1‑6)烷基)或当Ra和Rb与共有原子直接结合时，它们可连接形成氧代基(＝O)或形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环(包括与Ra和Rb直接结合的共有原子)，所述环可任选地包括一个或多个可能相同或不同且选自O、NRd(其中Rd为氢或经取代或未经取代的(C1‑6)烷基)或S的杂原子；Y选自O、S和NRa；n为1‑4的整数；并且q为0、1或2，前提是L1‑Cy2不选自...

【技术特征摘要】
2009.11.05 IN 2690/CHE/2009;2010.05.24 IN 1429/CHE1.一种下式化合物
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，
其中
每次出现的R独立地选自氢、卤素、-ORa、CN、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未
经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基和经取代
或未经取代的杂环基团；
R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的C1-6烷基，或与共
有原子直接结合的R1和R2可连接形成氧代基(＝O)或经取代或未经取代的饱和或不饱和3-
10元环(包括与R1和R2结合的碳原子)，所述环可任选地包括一个或多个相同或不同且选自
O、NRa和S的杂原子；
Cy1为选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经
取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基的单环基团；
Cy2选自经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代
的杂芳基；
L1不存在或选自-(CRaRb)q-、-O-、-S(＝O)q-、-NRa-或-C(＝Y)-。
每次出现的Ra和Rb可相同或不同且独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代
的(C1-6)烷基、-NRcRd(其中Rc和Rd独立为氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的(C1-6)烷
基和(C1-6)烷氧基)和-ORc(其中Rc为经取代或未经取代的(C1-6)烷基)或当Ra和Rb与共有原
子直接结合时，它们可连接形成氧代基(＝O)或形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-
10元环(包括与Ra和Rb直接结合的共有原子)，所述环可任选地包括一个或多个可能相同或
不同且选自O、NRd(其中Rd为氢或经取代或未经取代的(C1-6)烷基)或S的杂原子；
Y选自O、S和NRa；
n为1-4的整数；并且
q为0、1或2，
前提是L1-Cy2不选自
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式：
或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药或其药学上可接受的盐，
其中
R、Cy1、R1、R2和L1如权利要求1中定义；并且
Cy2选自经取代或未经取代的杂环基团和经取代或未经取代的杂芳基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中
R为氢、卤素、经取代或未经取代的C1-6烷基或ORa，其中Ra为烷基；
Cy1为经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基；
R1和R2表示氢或经取代或未经取代的C1-6烷基；
L1选自S(＝O)q-或-NRa-；
q为0。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
Cy1选自：
Cy2选自
5.一种化合物，其选自：
6-溴-2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
6-溴-2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐；
2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐；
2-[(1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
6-溴-2-[(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
6-溴-2-[(6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
6-溴-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮；
6-溴-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐；
3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮；
3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐；
7-[(6-溴-4-氧代-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基]-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-
二酮；
6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载
体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的另外的治
疗剂：抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂及其混合
物。
8.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下的疾病、病症或病状的药
物中的用途：
炎症、肾小球性肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、
类风湿性关节炎、炎症性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道
炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主
病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊肿性纤
维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、哮喘、干燥
综合征、器官移植排斥、多发性硬化、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性
溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、脉管炎，例如
韦格纳肉芽肿、白塞氏病、牛皮癣、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癫风、克罗恩氏病、结肠
炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介导的糖尿病、格雷
夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢和睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、全身性红
斑狼疮、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、移植排斥、皮肤移植排斥、关节炎、与骨吸收增加相
关的骨病、回肠炎、巴雷斯特综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养
不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；齿龈炎、牙周炎；肺结核；麻风；尿毒症并发
症、肾病；硬化性皮炎、牛皮癣、神经系统的慢性脱髓鞘病、AIDS相关的神经退化、阿耳茨海
默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、病毒
或自身免疫性脑炎；自身免疫失调、免疫-复合性脉管炎、全身性红斑和狼疮；全身性红斑狼
疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、大脑
和脊髓外伤、癌症；淋巴系的造血肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血
病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋
巴瘤；髓系的造血肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓
细胞白血病...

【专利技术属性】
技术研发人员：买雅潘·木特胡帕拉尼亚潘，斯里坎坦·维斯瓦纳德哈，戈文达拉朱卢·巴布，斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡拉恩卡，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH