PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂。本公开提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，特别是用作PI3K δ和/或γ蛋白激酶调节剂的新型化合物(I)。本公开还提供了用于制备PI3K蛋白激酶调节剂的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂本申请是申请日为2014年7月1日、申请号为201480037976.4、专利技术名称为“PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂”的中国专利申请的分案申请。抑制剂本申请要求2013年7月02日提交的印度专利申请号2937/CHE/2013和2013年12月18日提交的印度专利申请号5935/CHE/2013的权益，这些专利申请中的每一件在此以引用的方式整体并入本文。
本专利技术提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，并且特别是可用作PI3Kδ和/或PI3Kγ蛋白激酶调节剂的新型化合物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
磷脂酰肌醇(在下文被缩写成“PI”)是存在于细胞膜中的许多磷脂之一。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导中起重要作用。经由3′-磷酸化磷酸肌醇进行的细胞信号转导已经牵涉到多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号转导、炎症、以及免疫力(Rameh等(1999)J.BiolChem，274：8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3激酶(也被称为PI3激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述激酶将磷脂酰肌醇(PI)和它的磷酸化衍生物在肌醇环的3′-羟基处磷酸化(Panayotou等(1992)TrendsCellBiol2：358-60)。磷酸肌醇3激酶(PI3K)是在每一种细胞类型中通过产生磷酸肌醇第二信使分子来调节不同的生物功能的酶的家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性是由它们的磷酸化状态决定的，因此起到了修饰这些脂质的作用的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号转导事件来说是重要的。磷酸肌醇3激酶(PI3K)将脂质在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化(Whitman等(1988)Nature，332：664)以产生磷酸化磷脂(PIP3)，所述磷酸化磷脂用作募集具有脂质结合结构域(包括普列克底物蛋白(plekstrin)同源(PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1))的第二信使。Akt与膜PIP3结合会引起Akt易位到质膜中，从而使Akt与PDK1接触，这引起Akt激活。肿瘤抑制因子磷酸酶PTEN将PIP3去磷酸化并且因此充当Akt激活的负调节因子。PI3激酶Akt和PDK1在包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡以及运动在内的许多细胞过程的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病以及免疫炎症等疾病的分子机制的重要组分(Vivanco等(2002)NatureRev.Cancer2：489；Phillips等(1998)Cancer83：41)。PI3K的第I类家族的成员是调节亚基和催化亚基的二聚体。第I类家族由四种同工型组成，这是由110kDa催化亚基α、β、γ以及δ决定的。EngelmanJA，NatRevGenet2006；7：606-19；CarneroA，CurrCancerDrugTargets2008；8：187-98；VanhaesebroeckB，TrendsBiochemSci2005；30：194-204。第I类可以被细分成两个亚类：Ia，其由p110α、p110β和p110δ以及调节亚基(p85、p55或p50)的组合形成；以及Ib，其由p110γ和p101调节亚基形成。这四种第I类PI3K同工型在它们的组织分布方面有显著差异。PI3Kα和PI3Kβ是普遍存在的并且是在受体酪氨酸激酶(RTK)的下游被激活的，而PI3Kδ和PI3Kγ主要限于造血细胞和内皮细胞，并且分别是在RTK和G蛋白偶联受体(GPCR)的下游被激活的。小鼠遗传学研究已经揭示了PI3Kα和PI3Kβ对于正常发育来说是必要的，而丧失PI3Kδ和/或PI3Kγ会产生具有选择性免疫缺陷的存活子代。PI3Kδ和PI3Kγ的表达谱和功能已经在研发作为用于许多疾病的药剂的PI3Kδ/γ抑制剂方面引起了很大的关注，所述疾病包括类风湿性关节炎、过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病以及多发性硬化(Hirsch等，Pharmacol.Ther.118，192-2052008；Marone等，Biochim.Biophys.Acta.1784，159-185.2008；Rommel等，Nat.Rev.Immunol.7，191-201.，2007；Ruckle等，Nat.Rev.DrugDiscov.5，903-918.2006)。使用药理学方法和遗传学方法这两者进行的研究已经证实了这两种同工型常常表现出彼此协同的相互作用(Konrad等，J.Biol.Chem.283，33296-33303.2008；Laffargue等，Immunity16，441-451.2002)。在例如肥大细胞中，PI3Kδ对于响应于Fc受体的IgE交联的脱颗粒来说是必要的(Ali等，J.Immunol.180，2538-2544.2008)，但是PI3Kγ在放大这种响应中起重要作用(Laffargue等，Immunity16，441-4512002)。已经在其它细胞功能中观测到了类似的效应，包括淋巴细胞归巢和中性粒细胞呼吸爆发，其中PI3Kγ起关键的作用并且P13Kδ放大了每一个过程。PI3Kδ和PI3Kγ的不重复的但是相关的作用已经使得难以确定这两种同工型中哪种(单独或组合)在特定的炎症性病症中作为最好的靶标。使用缺少PI3Kδ和/或PI3Kγ或表达PI3Kδ和PI3Kγ的激酶死亡变体的小鼠进行的研究已经成为了解它们的作用的有价值的工具。举例来说，PI3Kδ基因敲除小鼠表现出减弱的中性粒细胞趋化性、减弱的抗体产生(T细胞依赖性和非T细胞依赖性这两者)(Jou等，Mol.Cell.Biol.22，8580-8591.2002)，和更低的成熟B细胞数(Clayton等，J.Exp.Med.196，753-763.2002；Jou等，2002)、以及它们响应于抗IgM的增殖的减少(Jou等，2002)。这种表型在PI3Kδ激酶死亡变体中重现，并且在使用PI3Kδ选择性抑制剂的情况下，连同肥大细胞的数目和增殖减少以及减弱的过敏反应一起重现。PI3Kγ基因敲除者含有更高数目的，但是具有更小反应性的中性粒细胞、更少数目的并且具有更小反应性的巨噬细胞和树突状细胞，表现出减少的肥大细胞脱颗粒(Laffargue等，2002)、更高的CD4+T细胞与CD8+T细胞的比率、增加的胸腺细胞凋亡、减弱的CXCR3对激活的T细胞的诱导以及减小的心肌收缩力。这后者对心脏组织的影响是对于用PI3Kγ抑制剂对患者进行长期给药的一个担忧。然而，当PI3Kγ激酶死亡变体(它更好地模拟了对激酶的抑制而不是所述蛋白质的丧失)表现出类似的免疫细胞表型，但是重要的是，没有心脏缺陷时，这种担忧在很大程度上得到缓解。心脏影响随后被证实是由于PI3Kγ的支架效应，而不是催化活性。双重PI3Kδ/PI3Kγ基因敲除者是可存活的，但是在T细胞发育和胸腺细胞存活方面表现本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
20130702 IN 2937/CHE/2013;20131218 IN 5935/CHE/2011.一种式(I)的化合物



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，其中
R1在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或卤素；
X是CH或N；
R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；
Ra和Rb独立地选自H和取代或未取代的烷基；
Rc是H、取代或未取代的烷基、-NH2或卤素；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3或4；以及
Cy选自

以及
其中
R2和R3独立地选自H、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、CN、-NH-SO2-R′、-NO2、-NH2、-NH-C(O)-R′、-C(O)-NH-R′、-SO2-R′或-SO2NR′R′；
R′选自H、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂芳基烷基；
R4是H或取代或未取代的烷基；
前提条件是所述化合物不是：
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-氟苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[4-氨基-1-[[1，2-二氢-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-异喹啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺
3-[4-氨基-1-[[1，2-二氢-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-异喹啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺
3-[[4-氨基-3-[4-(氨甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氯苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-乙基苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-[2-(1-甲基乙基)苯基]-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氯基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮
3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；以及
3-[4-氨基-1-[[3，4-二氢-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-喹唑啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯磺酰胺
3-[4-氨基-1-[[3，4-二氢-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-喹唑啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲腈
2-[[4-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮
2-[[4-氯基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-3-(2-氯苯基)-5-甲基-4(3H)-喹唑啉酮；或
2-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮。


2.一种式(I)的化合物：



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐；其中
R1在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或卤素；
X是CH或N；
R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；
Ra和Rb独立地选自H和取代或未取代的烷基；
Rc是H、取代或未取代的烷基、-NH2或卤素；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3以及4；以及
Cy选自

以及
其中
R2和R3独立地选自H、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、CN、-NH-SO2-R′、-NO2、-NH2、-NH-C(O)-R′、-C(O)-NH-R′、-SO2-R′以及-SO2NR′R′；
R′选自H、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂芳基烷基；
R4是H或取代或未取代的烷基；
前提条件是
(i)当Ra和Rb是H，X是CH，Cy是并且R3是H时，则R2不是-OH、F、Cl、-C(＝O)NH2或-OCH3；
(ii)当Ra和Rb是H，X是CH，Cy是并且R2是H时，则R3不是-CH2-NH2、Cl、OH或-OCH3；
(iii)当Ra和Rb是H，X是CH或N，Cy是并且R2是OH、-O-CH3或F时，则R3不是F、Cl、OH或-O-CH3；
(iv)当Ra和Rb是H，X是N，Cy是并且R3是H时，则R2不是-OH或-SO2NH2；以及
(v)当Ra和Rb是H，X是N，Cy是并且R2是H时，则R3是-OCH3、-O-CH2-Ph或-O-Ph。


3.一种式(I-A)或(I-B)的化合物：



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，其中
R1、n、R、Ra、Rb、Rc以及Cy如权利要求1中所定义。


4.一种式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)或(I-B5)的化合物：






或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，其中
R1、R、Ra、Rb、Rc以及Cy如权利要求1中所定义。


5.一种式(II)的化合物：



或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，其中
Ra和Rb独立地选自H和取代或未取代的烷基；以及
R1、R、X、n、R2、R3、Rc以及Cy如权利要求1中所定义；
前提条件是
当Cy是时，Ra和Rb中的至少一个不是H。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是H或卤素。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是H、F或Cl。


8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R是H或卤素。


9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R是F。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是H或取代或未取代的烷基。


11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是甲基或乙基。


12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Rc是H。


13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Cy选自以及


14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n是0或1。


15.一种式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)的化合物：






或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，其中
Ra是取代或未取代的烷基；以及
R1、R、n、X、R2、R3、R4以及Rc如权利要求1中所定义。


16.如权利要求15所述的化合物，其中R1是H或卤素。


17.如权利要求16...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉尚特·卡希纳特·巴瓦，斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡，戈文达拉朱卢·巴布，
申请(专利权)人：理森制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH