【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
本专利技术属于生物医药领域，凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的盐及其晶型的制备方法和应用。ASK1抑制剂对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床治疗具有巨大的潜力，对其他疾病领域包括神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等的治疗也具有潜在的应用价值。
技术介绍
有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)信号通路介导多种不同的细胞功能，包括细胞生长、分化、炎症、生存和凋亡，是细胞有丝分裂和凋亡的关键信号通路。MAPK分为三大类型，分别为有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有丝分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。MAP3K在环境信号刺激下激活，从而激活MAP2K，MAP2K进一步激活MAPK，MAPK通过磷酸化其下游底物如转录因子等介导相应的细胞效应。凋亡信号调节激酶1(ASK1)也叫有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，属于MAPK家族中的一员，介导MAPK信号通路激活。ASK1可在应激反应包括氧化应激、内质网应激和钙流入等状态下...
【技术保护点】
一种通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180814 CN 2018109249431一种通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体：
其中：
R
1选自氢原子、氰基、C
1-8烷基、C
2-8烯基、C
2-8炔基、C
1-8卤代烷基、C
1-8羟烷基、氰基取代的C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
3-8环烷基、-(CH
2)
nOR
2、-(CR
2R
3)
n-或-(CH
2)
nC(O)R
2，优选氢原子、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6羟烷基、卤代C
1-6烷基、3-6元杂环基或C
3-6环烷基；
或者，同一个碳原子上的两个R
1取代基、两个相邻或不相邻的R
1取代基可以形成一个环烷基或杂环基；
R
2和R
3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C
1-8烷基、C
1-8氘代烷基、C
1-8卤代烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C
1-8酯基、C
3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C
1-8烷基、C
1-8氘代烷基、C
1-8卤代烷基、氨基、C
1-8酯基、C
3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C
1-8烷基、C
1-8氘代烷基、C
1-8卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-8酯基、C
1-8烷氧基、C
1-8羟烷基、C
3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；且
x选自0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；
y为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4、5或6的整数。
根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，其中：
R
1选自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羟乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、异丙基或环丙基；
或者同一个碳原子上的两个R
1形成一个环丙基；
M选自盐酸、磷酸、D-酒石酸、富马酸、柠檬酸、帕莫酸、苯磺酸、马来酸、丁二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸、氢溴酸、硝酸或草酸；
x为0.5或1；且
n为0、1或2。
根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，包括选自如下化合物的酸加成盐：
根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，其为通式(II)所示化合物，
其中：
R
1选自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羟乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、异丙基和环丙基；优选甲基和乙基；
M、x和y如权利要求1所定义。
根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，其为通式(III-A)、(III-B)、(III-C)和(III-D)所示化合物，
其中：
M、x和y如权利要求1所定义。
一种制备权利要求1-5所述的通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的方法，具体包括如下步骤：
1)储备液制备：取通式化合物自由碱，加入有机溶剂溶解，得到澄清储备液溶液，溶液浓度为50mg/mL；
2)反离子酸溶液制备：把反离子酸加入有机溶剂或水中，得到澄清的反离子酸溶液；有机溶剂优选为乙醇，浓度优选为0.25～2mol/L；
3)化合物盐制备：将储备液加入到反离子酸溶液中，得澄清盐溶液，搅拌过夜后，有固体沉淀析出，过滤，滤饼于真空干燥后得到通式(I)所示化合物的盐；真空温度优选40℃，反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
其中：
所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N，N-二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃和乙醇；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
一种制备权利要求1-6所述的通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；良性溶剂优选乙醇；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；有机溶剂优选乙醇；反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌数小时后若无沉淀析出，滴加不良溶剂直至出现浑浊，搅拌过夜；不良溶剂优选乙酸乙酯；
4)过滤后滤饼在真空干燥箱中干燥后得通式(I)所示化合物的盐；
其中：
所述的良性溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃；优选四氢呋喃和乙醇；
所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N，N-二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃和乙醇；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚；优选乙酸乙酯；上述不良溶剂与良性溶剂及有机溶液使用时需互溶；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中x为0，y为0时，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.8，13.7和21.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为21.3，22.1，22.3，23.7和27.7处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；进一步的，其DSC图谱在228.2±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图2所示。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其盐酸盐晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，12.7，20.0和23.8处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.6，13.9，17.9，18.7，24.8，25.3和27.4处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；进一步的，其DSC图谱在170.8±0.5℃处具有吸热峰。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其为盐酸盐晶型II，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.8，11.0，19.5和19.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.9，8.8，15.1和17.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；进一步的，其DSC图谱在211.7±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图5所示。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其为盐酸盐晶型III，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为14.1，17.4，21.6，21.9，24.1，24.8，25.8和28.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.5，7.7，12.4，12.5，12.7，13.9，17.4，17.6，18.6，20.2，21.2，23.4，23.6和29.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；进一步的，其DSC图谱在180.7±0.5℃处具有吸热峰。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为草酸，x为0.5，其为草酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，8.3，13.5，14.6，20.1，20.6和26.9处具有衍射峰；优选，还包含在为2θ(±0.2°)13.7，14.9和22.5处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；进一步的，其DSC图谱在214.0±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图8所示。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为马来酸，x优选1，其为马来酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为4.7，8.4，9.4，10.0，18.9，20.1，20.5，21.4，22.6，24.3，25.3，28.0和28.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为12.6，14.4，15.7，16.8，17.1，21.0，23.1，25.8，26.4，30.5，31.8，33.4和36.4处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；进一步的，其DSC图谱在148.9±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图10所示。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为磷酸，x优选1，其为磷酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.7，10.1，19.0，19.3，23.7，24.1和25.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.6，18.5，18.7，20.6，21.9，24.3，26.2，26.9和32.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，其为D-酒石酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.1，12.4，12...
【专利技术属性】
技术研发人员：李宗斌，匡远卓，呙临松，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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