一种制备枸橼酸西地那非的方法技术

本申请公开了一种制备枸橼酸西地那非的方法。所述制备方法包括：(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；(b)使中间体III与N‑甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。本发明专利技术的方法有利于工业化生产。

A method for the preparation of sildenafil citrate

【技术实现步骤摘要】
一种制备枸橼酸西地那非的方法
本专利技术涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。
技术介绍
枸橼酸西地那非的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐。其结构式如下：枸橼酸西地那非选择性抑制cGMPPDE，而不抑制cAMPPDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物。后经研究发现该化合物临床上还有治疗男性勃起功能障碍的作用，其药物制剂被称为喜勃酮或万艾可(Viagra)。已公开了多种枸橼酸西地那非的制备方法，例如，专利申请CN1168376ACN1437589A、CNCN1255497A、WO2007/141805、EP2168967A1、WO01/98303A1等。然而，这些方法均存在不适于工业化生产的问题。中国专利申请CN108117555A中也公开了一种制备枸橼酸西地那非的线路。以下所示线路中，以化合物SM1为起始物，经Fe粉还原得到化合物SM2。化合物SM2与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行反应生成的酰氯进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备枸橼酸西地那非的方法，所述方法包括：/n

【技术特征摘要】
20181030 CN 20181127842001.一种制备枸橼酸西地那非的方法，所述方法包括：



(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；
(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；
(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和
(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤中不加入亚硫酰氯。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。


4.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。


6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。


7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。

【专利技术属性】
技术研发人员：郝明春，沈磊，刘永贤，王琦，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12