本申请公开了一种制备枸橼酸西地那非的方法。所述制备方法包括：(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；(b)使中间体III与N‑甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。本发明专利技术的方法有利于工业化生产。
A method for the preparation of sildenafil citrate
【技术实现步骤摘要】
一种制备枸橼酸西地那非的方法
本专利技术涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。
技术介绍
枸橼酸西地那非的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐。其结构式如下：枸橼酸西地那非选择性抑制cGMPPDE，而不抑制cAMPPDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物。后经研究发现该化合物临床上还有治疗男性勃起功能障碍的作用，其药物制剂被称为喜勃酮或万艾可(Viagra)。已公开了多种枸橼酸西地那非的制备方法，例如，专利申请CN1168376ACN1437589A、CNCN1255497A、WO2007/141805、EP2168967A1、WO01/98303A1等。然而，这些方法均存在不适于工业化生产的问题。中国专利申请CN108117555A中也公开了一种制备枸橼酸西地那非的线路。以下所示线路中，以化合物SM1为起始物，经Fe粉还原得到化合物SM2。化合物SM2与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行反应生成的酰氯进行缩合反应得到化合物I。接着化合物I不经纯化直接进行环化得到化合物II。在反应过程中，为了将2-乙氧基苯甲酸经酰氯化反应得到2-乙氧基苯甲酰氯，需加入亚硫酰氯，而在后续步骤中需通过蒸馏除去亚硫酰氯。这增加了工艺的复杂度和能耗。该文献中，特别提供了由化合物II进行磺化反应。具体地公开了在氯磺酸中加入化合物II，在25～30℃搅拌并加入亚硫酰氯，回流条件下反应得到化合物III。然而，本专利技术人发现该反应中的亚硫酰氯引入了较多杂质，在该步骤中可能生成脱乙基的杂质及氯代杂质，生成的杂质在后续步骤难以去除，影响后续反应。中国专利申请CN1057464A中公开了一种制备枸橼酸西地那非类似物的线路。该反应线路与CN108117555A中公开的反应线路类似，实施例中也公开了缩合、环化、磺化等步骤。其中一个不同之处在于其缩合步骤：缩合步骤：在该缩合步骤中，由4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5甲酰胺与2-乙氧基苯甲酰氯反应制备4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨，需加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂。然而，该物质具有高毒性、刺激性，使得该方法不利于工业化生产。此外，该缩合反应后处理减压蒸发溶剂后，将残余物用二氯甲烷与甲醇(体积比19:1)的混合溶液溶解后用1N盐酸洗涤，减压蒸发后柱层析分离。该工艺较为复杂，耗时较长，收率较低(40％)。同时，该专利申请公开了在环化步骤(由4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氨环化生成5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)中使用了30％的过氧化氢和乙醇溶液，存在易爆的危险。此外，该文献中各步骤的后处理均需柱层析分离，操作繁琐，收率相对较低，因此不利于工业化生产。因此仍需要进一步改进收率，简化操作的适用于工业化规模生产的枸橼酸西地那非的制备方法。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种更适合工业化规模生产的枸橼酸西地那非的制备方法。为达到上述目的，本专利技术提供一种枸橼酸西地那非的制备方法，所述方法包括：(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。根据一种实施方式，(a)步骤中不加入亚硫酰氯。根据一种实施方式，(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。此外，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。进一步地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。优选为二氯甲烷。根据一种实施方式，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种，优选乙酸乙酯；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。根据一种实施方式，所述(d)步骤中，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇和乙醇中的至少一种，优选丙酮，且所述溶剂与西地那非的体积/重量比为1～2:1，优选为1.5～1.8:1。根据一种实施方式，所述方法还包括：由化合物I在溶剂中，在碱的存在下发生环合反应得到化合物II，根据一种实施方式，所述环合反应中的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和碳酸钾中至少一种，优选氢氧化钠。所述环合反应中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选叔丁醇。所述环合反应温度为20～100℃，优选为75～90℃，更优选为85～90℃；反应时间为0.5～24h，优选为3～5h；化合物I与催化剂摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2，更优选为1:1.2。根据一种实施方式，所述方法还包括：在不存在催化剂的条件下，由化合物SM2与邻乙氧基苯甲酰氯在有机碱存在下反应得到化合物I，所述催化剂特别地是4-二甲氨基吡啶。本专利技术提供一种控制枸橼酸西地那非中氯代杂质的方法，所述方法包括：(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非；所述的氯代杂质的结构式为：根据一种实施方式，(a)步骤中不加入亚硫酰氯。根据一种实施方式，(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。此外，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。进一步地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。优选为二氯甲烷。根据一种实施方式，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种，优选乙酸乙酯；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。根据一种实施方式，所述(d)步骤中，所述成盐反应在溶剂中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备枸橼酸西地那非的方法，所述方法包括：/n
【技术特征摘要】
20181030 CN 20181127842001.一种制备枸橼酸西地那非的方法，所述方法包括：
(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；
(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；
(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和
(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤中不加入亚硫酰氯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。
【专利技术属性】
技术研发人员：郝明春，沈磊，刘永贤，王琦，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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