一种精制舒更葡糖钠的方法技术

本申请公开了一种精制舒更葡糖钠的方法，该方法包括将舒更葡糖钠粗品在不良溶剂/水体系中分液、精制的步骤，将难除的二聚体类杂质优先析出富集至固体去除，通过分离(分液、过滤)得到母液，进一步加入不良溶剂析晶即可得到高纯度的舒更葡糖钠。本申请提供的精制方法能够有效降低二聚体类杂质A和杂质B的含量，提高纯度，精制得到的舒更葡糖钠的总纯度大于99.5％，杂质A未检出，杂质B小于0.1％，其他单个杂质均小于0.1％，且试剂均常规易得，操作简单、安全，非常适用于常规生产条件下的工业放大。

A method of refining sugeng glucose sodium

【技术实现步骤摘要】
一种精制舒更葡糖钠的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种舒更葡糖钠的精制方法，尤其涉及一种降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法。
技术介绍
舒更葡糖钠(SugammadexSodium)最早由OrganonBiosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2017年4月26日在中国获批上市。舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。舒更葡糖钠及其制备方法首次在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。在舒更葡糖钠制备和放置过程中会产生较多工艺杂质以及降解杂质，需要采用纯化工艺去除杂质或将其控制在0.1％(w/w)以下，以获得高纯度的舒更葡糖钠，从而满足药用原料药的质量要求。目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要包括：专利WO2012/025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，但产品纯度仍较低；专利CN104844732A用纳滤膜纯化处理，主要能脱除小分子，对于结构与舒更葡糖钠相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。专利WO2017084401将舒更葡糖钠粗品用大量吸附剂处理(20～150％w/w)，吸附剂包括活性炭、硅胶、大孔树脂、氧化铝、分子筛、沸石的一种或组合，吸附损失较大，收率低，单个杂质量较大，且不适合工业放大。专利CN106565858A公开的纯化方法，采用离子交换树脂将舒更葡糖钠粗品转化为舒更葡糖盐，热打浆纯化，再经离子交换树脂或氢氧化钠重新转化为舒更葡糖钠，纯化损失大，且生产成本较高。专利CN107892727A公开的纯化方法筛选了不同活性炭，仅采用日本大阪燃气化学集团生产的特制白鹭(TOKUSEISHIRASAGI)活性炭和白鹭A(SHIRASAGIA)活性炭，经过氮气保护加热预处理后，用于10g舒更葡糖钠粗品小规模吸附处理研究，可得到舒更葡糖钠纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。该纯化工艺的核心为特定种类要求的活性炭，且为单一的国外生产商，生产成本高，且持续生产受到较大限制。专利CN105348412A将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下游离成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸与有机胺或氨类物质成铵盐再进行重结晶纯化，纯化后的舒更葡糖铵盐在酸性条件下游离后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。该方法多次用到强的无机酸水溶液，易产生酸降解杂质，对纯化底物的稳定性会产生很大的影响。专利CN107778383A报道舒更葡糖钠粗品在常规的重结晶纯化条件下，加入谷胱甘肽、半胱氨酸、三苯基膦等保护剂，可获得舒更葡糖钠纯度大于99.0％；本申请专利技术人通过重复该专利公开的纯化方法发现，该方法纯化损失大，且难除的二聚体类杂质在该纯化条件下，会直接富集到舒更葡糖钠固相中，难以除去，含量较高。可见，目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要存在以下不足之处：1)采用硅胶柱、葡聚糖凝胶G25、大孔树脂、离子交换树脂等柱层析或吸附剂纯化，纯化成本高，且工艺比较局限，不具有普适性，不利于工业化放大生产；2)多次采用强的无机酸游离，对舒更葡糖钠的环糊精底物的稳定性会产生影响，易产生酸降解杂质，影响舒更葡糖钠产品的用药安全性；3)在常规的重结晶纯化条件下，加入三苯基膦、谷胱甘肽、半胱氨酸等保护剂，虽然能够抑制氧化杂质增加，降低舒更葡糖钠中部分易除杂质，但是对于二聚体类杂质，其理化性质与舒更葡糖钠非常相似，在常规的重结晶过程中，通常会富集在舒更葡糖钠中，难以除去。为了保证后续制剂和临床用药安全，需要将舒更葡糖钠中的单个杂质含量均控制在0.1％以下，优选将其除去，而现有的常规纯化工艺是无法实现的。因此有必要开发一种新的精制方法来降低舒更葡糖钠中的杂质含量，尤其针对二聚体类杂质，以获得高纯度的舒更葡糖钠，从而满足药品开发质量要求。
技术实现思路
针对上述问题，本申请的目的在于提供一种舒更葡糖钠的精制方法，本申请提供的精制方法能够有效降低舒更葡糖钠中杂质的含量，尤其降低二聚体类杂质的含量，甚至将其去除，提高纯度。舒更葡糖钠在制备或放置过程中会产生二聚体类杂质，主要代表为杂质A或杂质A’和杂质B或杂质B’；除此之外，还存在非二聚体类杂质，如内酯化杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G等，结构式如下所示。第一方面，本申请提供了一种舒更葡糖钠的精制方法，包括以下步骤：步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，室温下加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠。本申请中所述舒更葡糖钠“粗品”是相对于精制品而言的，包括但不限于舒更葡糖钠纯度低于99.5％的样品，或者纯度低于99.0％的样品，或者纯度低于98.0％的样品等。本申请中所述“不良溶剂”是相对所要溶解的溶质而言的，“不良溶剂”对溶质具有较弱溶解能力，与溶质的相互作用参数χ大于0.5的溶剂。对于不同的溶质，所述“不良溶剂”是不同的。在一种溶质使用的“不良溶剂”可能会是另一种溶质的“良溶剂”。例如，在本申请中对于舒更葡糖酸使用的“不良溶剂”甲醇，对于溶质联苯则为“良溶剂”。上述舒更葡糖钠精制方法中，所述的不良溶剂是针对溶质舒更葡糖钠而言。根据本申请的优选实施例，所述不良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAc、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1.4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为DMF或乙醇或其组合。本申请上述舒更葡糖钠的精制方法中，所述步骤(1)～(3)中，不良溶剂的加入方式可采用本领域常规的加入方式，优选以滴加的方式加入。优选的，本申请上述舒更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，室温下加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；/n步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；/n步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠。/n

【技术特征摘要】
20180622 CN 20181065159171.一种舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，室温下加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；
步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；
步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠。


2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于：所述不良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAc、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为DMF或乙醇或其组合。


3.根据权利要求1或2所述的舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中舒更葡糖钠粗品与水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:3；舒更葡糖钠粗品与不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:2～1:5；
或者，所述步骤(2)中，舒更葡糖钠粗品与加入的水的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:0.25～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:4；
或者，所述步骤(3)中，舒更葡糖钠粗品与加入的不良溶剂的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:50，优选为1:2～1:20，更优选为1:5～1:10；所述升温温度范围为40～100℃，优选50～70℃；所述降温析晶温度为-20～30℃，优选0～10℃。


4.根据权利要求1～3任一项所述的舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)～(3)在氮气环境下进行。


5.根据权利要求1～4任一项所述的舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于，所述方法用于降低舒更葡糖钠中杂质A和/或杂质B的含量。


6.权利要求1～4任一项所述的精制方法制备得到的舒更葡糖钠，其特征在于，舒更葡糖钠的总纯度不低于99.5％，舒更葡糖钠中杂质A或杂质B的含量均小于0.1％。


7.一种降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：惰性气体保护下，将舒更葡糖钠粗品溶于水，加入不良溶剂，静置分层，取上层母液；
步骤(2)：惰性气体保护下，下层有机相继续加入水溶解，加入不良溶剂，析出固体，过滤，将滤液与上层母液合并；
步骤(3)：惰性气体保护下，将步骤(2)合并的母液升温，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥后得到舒更葡糖钠。


8.根据权利要求7所述的降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法，其特征在于：所述不良溶剂选自DMF、DMSO、NMP、DMAc、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环和叔丁基甲基醚中的一种或几种，优选为DMF或乙醇或其组...

【专利技术属性】
技术研发人员：李发光，高宏，祁浩飞，侯云泽，刘群，肖宇，胡佰艳，霍翔宏，王琦，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12