一种舒更葡糖钠的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种舒更葡糖钠的制备方法。所述方法包括步骤：将全卤代γ‑环糊精与硫代试剂反应生成中间体I全巯基γ‑环糊精，全巯基γ‑环糊精与卤代丙酸酯反应生成中间体Ⅱ，最后经水解成盐反应制得舒更葡糖钠。与现有技术相比，本发明专利技术所述的制备方法操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少，适合于工业化生产。

A method for the preparation of sugeng glucose sodium

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠的制备方法
本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种舒更葡糖钠的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及的化合物是舒更葡糖钠，该化合物CAS号：343306-79-6，具体结构式如下所示：舒更葡糖钠(SugammadexSodium)，是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selectiverelaxantbindingagent,SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精，是一组寡糖，有着亲脂核心和亲水外端的圆柱体“胶囊”。它可以进入细胞外液和血浆中，通过舒更葡糖钠内环的亲脂性快速包裹游离的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂，形成比较稳定的配合物；舒更葡糖钠外环的高度亲水性使此配合物以原形从尿液中排出，从而使细胞外液和血浆中罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂的浓度降低，由此形成的浓度梯度有助于残留的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂从神经肌肉接头返回到细胞外液和血浆中，可以快速、有效、安全的拮抗不同深度的神经肌肉阻滞作用。舒更葡糖钠的合成路线最早是在专利US6670340中公开，以γ-环糊精为起始原料进行卤代反应，生成全卤代γ-环糊精，最后在氢化钠的碱性条件下与3-巯基丙酸发生取代反应得到目标产品，其合成方法如下所示，但该路线中应用了易燃易爆的氢化钠，在工业放大生产中存在较高的风险，并且氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，影响反应收率。此外，专利CN104844732报道了另外一种合成方法，以全卤代γ-环糊精为起始物料，与硫脲反应生成全巯基取代γ-环糊精，在hv条件下与丙烯酸通过点击反应制备舒更葡糖钠。但该路线主要问题在于：全卤代γ-环糊精与硫脲很难完全取代，不完全取代的杂质在终产物中极难除去；取代反应中使用的丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生的三废污染性较大，并且加成反应在紫外线照射的情况下，反应物转化不完全，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化。因此，该制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，进行工业化生产的经济性还有待评估。另外专利CN107325203与CN107325204中公开了另外一种合成方法，如下所示。以卤代γ-环糊精为起始原料与3-(氯磺酰基)丙酸酯制备γ-环糊精修饰物，再和金属与无水醇还原砜基成为硫代物后，最后与氢氧化钠反应，生成舒更葡糖钠。但是金属/无水醇的体系不能有效将所有砜基进行还原，使得最终产品中出现较多结构相似的氧化杂质。目前使用和公开较多的制备工艺为卤代γ-环糊精和巯基丙酸在氢化钠存在下制备得到舒更葡糖钠，美国专利US6670340公开的制备方法制得的产品收率仅为43％，在前者基础上改进工艺的专利WO2012/025937A1公开的方法制得的产品收率也只有60％。专利CN104844732采用了完全不同的工艺，经过巯基化和巯基-烯点击反应制得舒更葡糖钠，产品收率为84％，与传统的制备工艺相比，该工艺大大提高了产品收率，但是该制备工艺中使用的硫脲和丙烯酸比较难以去除，极大的影响了产品的纯度，并且丙烯酸毒性较大，在后处理过程中会产生较多的三废，最终的提纯步骤需要采用膜透析操作，该方法成本和耗时都相对较高，不适用工业化生产。综上所述，在已经被报道的制备舒更葡糖钠的技术方法中，主要存在的问题为：氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺会出现凝胶化现象导致产品收率低；氢化钠为高危险试剂，反应过程中有易燃易爆物质的生成，在工业化生产中具有较大的安全隐患；硫脲或金属/无水醇的反应体系都极易生成难以去除的副产杂质影响产品纯度和收率，从而增加了精制的难度和经济成本。因此，现有制备舒更葡糖钠的技术中依然存在较多的弊端，探究一条生产成本低、安全性高、污染性小的更适合工业化的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现思路
针对目前制备舒更葡糖钠的过程中所存在的转化率不高和生成杂质较多的问题，本专利技术旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、生产成本低、安全性可靠、污染性小的工业化生产舒更葡糖钠的工艺。本专利技术的具体
技术实现思路
如下：一种舒更葡糖钠的制备方法，包括如下步骤：(1).全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应制备得到全巯基γ-环糊精即中间体Ⅰ；(2).将中间体Ⅰ溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂及3-卤代丙酸酯，加热至反应结束后，加入纯化水得沉淀，抽滤后得全巯基丙酸酯取代的γ-环糊精即中间体Ⅱ；(3).中间体Ⅱ加入到碱性溶液中，加热反应，反应结束后浓缩得浓缩液，用醇做沉淀剂，抽滤得粗产物，再将粗产物溶解于纯化水中以醇做沉淀剂，抽滤制得舒更葡糖钠成品。较优的方案为：(1).将全卤代γ-环糊精溶解于有机溶剂中，加入一定量的硫代试剂，加热至反应结束，将反应液加入到纯化水中，搅拌均匀，调节pH至析出固体，抽滤得滤饼，用纯化水热打浆精制，得全巯基γ-环糊精精制品即中间体Ⅰ；(2).将中间体Ⅰ溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂及3-卤代丙酸酯，升温反应结束后，加入纯化水得沉淀，抽滤后得全巯基丙酸酯取代的γ-环糊精即中间体Ⅱ；(3).中间体Ⅱ加入到氢氧化钠的乙醇溶液中，加热反应，反应结束后浓缩得浓缩液，用甲醇做沉淀剂，抽滤得粗产物，再将粗产物溶解于纯化水中得粗产物的水溶液，以甲醇做沉淀剂，抽滤制得舒更葡糖钠成品。优选方案，步骤(1)中所述的全卤代γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。优选方案，步骤(1)或(2)中所述的反应有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺。优选方案，步骤(1)中所述的全卤代γ-环糊精与反应溶剂的质量体积比为1：5～10g/mL，优选1：7g/mL。优选方案，步骤(1)中所述的硫代试剂包括硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或其组合，其中特别优选硫化钠。优选方案，步骤(1)中所述的全卤代γ-环糊精与硫代试剂的摩尔比为1：8～25，优选1：16。优选方案，步骤(1)中所述的反应温度为55℃～95℃。优选方案，步骤(1)中所述的反应时间为6h～18h。优选方案，步骤(1)中所述的反应液与纯化水的体积比为1：1～20，优选为1：10。优选方案，步骤(1)中所述的pH值优选为2～3。优选方案，步骤(1)中所述滤饼与纯化水的质量比为1：5～12，优选为1：8。优选方案，步骤(1)中所述的精制过程中纯化水热打浆温度为40℃～90℃，优选为60℃。优选方案，步骤(1)中所述的精制过程中纯化水热打浆时间为1～5h，优选为2～4h本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：/n(1).全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应制备得到全巯基γ-环糊精即中间体Ⅰ；/n(2).将中间体Ⅰ溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂及3-卤代丙酸酯，加热至反应结束后，加入纯化水得沉淀，抽滤后得全巯基丙酸酯取代的γ-环糊精即中间体Ⅱ；/n(3).中间体Ⅱ加入到碱性溶液中，加热反应，反应结束后浓缩得浓缩液，用醇做沉淀剂，抽滤得粗产物，再将粗产物溶解于纯化水中以醇做沉淀剂，抽滤制得舒更葡糖钠成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1).全卤代γ-环糊精与硫代试剂反应制备得到全巯基γ-环糊精即中间体Ⅰ；
(2).将中间体Ⅰ溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂及3-卤代丙酸酯，加热至反应结束后，加入纯化水得沉淀，抽滤后得全巯基丙酸酯取代的γ-环糊精即中间体Ⅱ；
(3).中间体Ⅱ加入到碱性溶液中，加热反应，反应结束后浓缩得浓缩液，用醇做沉淀剂，抽滤得粗产物，再将粗产物溶解于纯化水中以醇做沉淀剂，抽滤制得舒更葡糖钠成品。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的全巯基γ-环糊精的制备步骤包括：
将全卤代γ-环糊精溶解于有机溶剂中，加入硫代试剂，加热搅拌反应，将反应液加入到纯化水中，搅拌均匀，调节pH至析出固体，抽滤得滤饼，用纯化水打浆精制，得全巯基γ-环糊精精制品。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。


4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的全卤代γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。


5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的硫代试剂为硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾或其组合；所述的全卤代γ-环糊...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37