【技术实现步骤摘要】
舒更葡糖钠有关物质及其制备方法、应用
本专利技术属于药物合成
,具体涉及一种舒更葡糖钠有关物质及其制备方法。
技术介绍
舒更葡糖钠(SugammadexSodium)最早由OrganonBiosciences(欧加农公司)开发,该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购,2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年,舒更葡糖钠在欧洲首次上市,随后分别在日本、美国等国上市,现已在75个国家上市销售。2016年,默克公司在中国提出上市。舒更葡糖钠,化学名:6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐,英文名:sugammadex,商品名:Bridion,是一种经过修饰的γ-环糊精,是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA),其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用,能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛,且副作用较小,能让肌松药的使用接近理想状态,其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速,更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用,可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。舒更葡糖钠有关物质是指舒更葡糖钠在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性,需要进行分离 ...
【技术保护点】
1.舒更葡糖钠的杂质及其盐,其具有式I的结构:/n
【技术特征摘要】
20180622 CN 20181066625261.舒更葡糖钠的杂质及其盐,其具有式I的结构:
其中,Ra选自卤素、-SH、-S-S-(CH2)2-C(O)OH、-S-CHRb-C(O)ORc、-N(CH3)2、-S-(CH2)2-C(O)ORd和-S(O)OH;
Rb和Rc各自独立地选自H或C1-3烷基,优选为H或甲基;
Rd为C1-3烷基,优选为甲基或乙基;
优选所述的盐为钠盐。
2.权利要求1所述的舒更葡糖钠的杂质及其盐,其中所述的杂质选自:
3.权利要求2所述的舒更葡糖钠的杂质及其盐的制备方法,所述的方法为:
式6所示的杂质6及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为八碘代γ-环糊精通过3-巯基丙酸取代反应,然后制备分离得杂质6;和/或,杂质6与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质6钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式8所示的杂质8及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为杂质6钠盐与硫脲生成异硫脲中间体,再水解、制备分离得杂质8;和/或,杂质8与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质8钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式9所示的杂质9及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为杂质8与3-巯基丙酸偶联反应,然后制备分离得到杂质9;和/或,杂质9与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质9钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式11、12所示的杂质11、12及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为杂质6钠盐与2-巯基丙酸取代反应,然后制备分离得到杂质11和杂质12;和/或,杂质11与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质11钠盐,杂质12与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质12钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式13所示的杂质13及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为杂质6钠盐与巯基乙酸取代反应,然后制备分离得杂质13;和/或,杂质13与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质13钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式14所示的杂质14及其钠盐的制备方法,反应式如下:
具体为杂质6与二甲胺取代反应,再制备分离得杂质14;和/或,杂质14与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质14钠盐;优选为杂质6在DMF溶液中与二甲胺的四氢呋喃溶液发生取代反应;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式15所示的杂质15及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为γ-环糊精被溴代后,再与3-巯基丙酸取代反应,然后制备分离得杂质15;和/或,杂质15与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质15钠盐,优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式17所示的杂质17及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为舒更葡糖钠在酸性条件下经乙酯化反应得杂质17;和/或,杂质17与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质17钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式18所示的杂质18及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为舒更葡糖钠在酸性条件下经甲酯化反应得杂质18;和/或,杂质18与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质18钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种;
式19所示的杂质19及其钠盐的制备方法,反应式如下:
所述的制备方法具体为杂质8在碱性条件下经氧化反应制备而得杂质19;和/或,杂质19与含钠碱或碳酸钠通过酸碱成盐反应得到杂质10钠盐;优选含钠碱选自NaH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基钠和氢氧化钠中的一种或多种。
4.舒更葡糖钠的杂质及其盐,其具有式II的结构:
其中Y选自-S-和-S-S-;
优选所述的盐为钠盐。
5.权利要求4所述的舒更葡糖钠的杂质及其盐,其中所述的杂质选自:
6.权利要求5所述的舒更葡糖钠杂质及其盐的制备方法,所述的方法为:
式10所示的杂质10及其钠盐的制备方法,反应式如下:
<...
【专利技术属性】
技术研发人员:高宏,李发光,王倩倩,侯云泽,祁浩飞,刘群,杨光,霍翔宏,王琦,王利春,王晶翼,
申请(专利权)人:天津科伦药物研究有限公司,
类型:发明
国别省市:天津;12
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。