一种去除舒更葡糖钠中气相杂质和制备其无定型物的方法技术

本发明专利技术公开了一种去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，包括水溶、蒸馏和干燥等步骤，条件温和，适用于工业放大，制备得到的舒更葡糖钠纯品的气相杂质个数及含量优于原研制剂产品。本发明专利技术还进一步公开了一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，产物稳定性高，适合制剂生产。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种去除舒更葡糖钠中气相杂质和制备其无定型物的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种去除舒更葡糖钠中气相杂质和制备其无定型物的方法。
技术介绍
舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2016年，默克公司在中国提出上市。舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。Sugammadex在保留了天然γ-环糊精三维结构的基础上，加入8条侧链以加深其内腔，使其能容纳体积较大且具有刚性的氨基甾类非去极化肌松药；又在每条侧链的末端加入带负电荷的羧基，以加强其与氨基甾类非去极化肌松药的静电力结合。舒更葡糖钠分子本身具有较大空腔结构，容易包结低沸点的杂质和溶剂。在该物质制备及纯化过程中使用的溶剂及溶剂中的少量杂质，均可被舒更葡糖钠分子吸附包裹，这些被吸附包裹的低沸点物质和溶剂，极难通过烘料、洗涤去除，造成药品安全风险。药品中残存的有机溶剂及其它气相杂质的毒性或致癌作用日益引起人们的重视，国内外医药管理部门纷纷要求加强对药物中溶剂残留量及其它气相杂质进行的限制。因此，为保证药物产品的质量和用药安全，加强对原料药中溶剂残留及其它气相杂质的控制十分重要。目前关于舒更葡糖钠纯化的工艺大都关注在与舒更葡糖钠结构相似的杂质的去除，并没有去除气相杂质的纯化工艺报道。舒更葡糖钠及其制备方法首次在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于放大。专利也未提及对气相杂质的去除手段。专利CN201610896608报道了一种舒更葡糖钠纯化方法：采用离子交换树脂纯化，纯化后产生的舒更葡糖水溶液，用乙醇将产品冲析出来。该方法缺点是：舒更葡糖钠会富集乙醇中的杂质，增加气相杂质含量。对于结构相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。专利WO2012/025937A1及EP2609120报道舒更葡糖钠终产品纯化方法，需要过柱子进行纯化，通过过硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行纯化，工业化时生产量受限，且产物纯度低。专利CN105348412A：将舒更葡糖钠粗品在酸性条件(所使用的酸为盐酸、硫酸，磷酸或硝酸中的一种或几种)下水解成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸在与有机胺或氨类物质的碱性条件下，重结晶得舒更葡糖铵盐，舒更葡糖铵盐在酸性条件水解后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。纯化缺点：多次用强的无机酸水溶液调整，对环糊精底物的稳定性会产生影响，不利于放大生产，且报道的舒更葡糖铵盐结构信息不清晰，具体成盐个数，成盐的位置，对其纯化工艺的稳定性可能产生影响。专利WO2014125501报道的纯化方法引入活性炭，采用水-与水互溶的溶剂重结晶得到产品。专利WO2016194001A报道了一种新的舒更葡糖钠纯化方法：舒更葡糖酸通过制备HPLC，以甲酸-乙腈-甲醇-水为流动相，制备得到高纯度舒更葡糖酸(99％以上)。该制备色谱纯化方法缺点是纯化成本高，产生大量液相制备液，制约工业化生产。综上所述，现有终产品纯化方法无论是重结晶纯化，还是过柱(C18柱，葡聚糖凝胶柱，树脂柱)纯化，均不可避免的涉及到各种有机溶剂，这些溶剂及溶剂中的少量杂质，均可被舒更葡糖钠分子吸附包裹，这些吸附包裹的低沸点气相杂质均无法通过上述方法或洗涤、烘料去除干净。令人意外地，本专利技术人发现本专利技术的舒更葡糖钠的纯化方法能克服或改善上述现有方法中的缺点，具有更好的纯化效果和适合工业化生产的优点。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的是提供一种去除舒更葡糖钠中气相杂质和制备其无定型态的方法，可以高效去除舒更葡糖钠中包裹的低沸点杂质和溶剂，该方法条件温和，收率高，工艺简洁，利于工业放大。同时也提供一种制备无定型舒更葡糖钠的方法，该无定型舒更葡糖钠性质稳定，容易保存，适合制成制剂。为实现上述目的，本专利技术提供下述技术方案：在第一方面，本专利技术提供一种去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中包括如下步骤：步骤(1)：将舒更葡糖钠粗品用水溶解；步骤(2)：水蒸气蒸馏得到舒更葡糖钠水溶液，所述的蒸馏包括常压蒸馏和减压蒸馏，优选减压蒸馏；和步骤(3)：将步骤(2)所得水溶液冷冻干燥或喷雾干燥得到舒更葡糖钠纯品。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(2)所述水溶液优选冷冻干燥得到舒更葡糖钠纯品。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(1)在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(2)还包括活性炭脱色步骤，具体为向步骤(2)所得水溶液中加入药用活性炭，搅拌脱色，过滤。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(1)舒更葡糖钠粗品与水的重量体积比，以克/毫升计，为1:1-1:30，优选为1:1-1:20，更优选为1:1-1:10，更优选为1:6。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中减压蒸馏的真空度P≤760mmHg，例如P<760mmHg,P≤700mmHg,P≤600mmHg,P≤500mmHg,优选为P≤380mmHg，更优选为P≤152mmHg，更优选为P≤76mmHg。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(2)减压蒸馏的温度范围为30-100℃，优选为30-80℃，更优选为30-70℃，更优选为40-60℃，更优选为40-50℃，更优选为40-90℃，更优选为45-85℃，更优选为50-80℃，最优选55-75℃。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(2)的水蒸气蒸馏进行≥0.5小时，例如≥1、2、3、4、5、6、7或8小时，优选1-20、2-10、2-8、3-7或4-6小时。上述去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其中步骤(2)的水蒸气蒸馏进行，直至通过气相色谱检测时，扣除反应/纯化过程使用的溶剂外的其余未知杂质色谱峰信噪比不大于200，例如不大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤(1)：将舒更葡糖钠粗品用水溶解；/n步骤(2)：水蒸气蒸馏得到舒更葡糖钠水溶液，所述的蒸馏包括常压蒸馏和减压蒸馏，优选减压蒸馏；和/n步骤(3)：将步骤(2)所得水溶液冷冻干燥或喷雾干燥得到舒更葡糖钠纯品。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180328 CN 2018102666674一种去除舒更葡糖钠中气相杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：将舒更葡糖钠粗品用水溶解；
步骤(2)：水蒸气蒸馏得到舒更葡糖钠水溶液，所述的蒸馏包括常压蒸馏和减压蒸馏，优选减压蒸馏；和
步骤(3)：将步骤(2)所得水溶液冷冻干燥或喷雾干燥得到舒更葡糖钠纯品。


根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。


根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(2)还包括活性炭脱色步骤，具体为向步骤(2)所得水溶液中加入药用活性炭，搅拌脱色，过滤。


根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于步骤(1)舒更葡糖钠粗品与水的重量体积比，以克/毫升计，为1:1-1:30，更优选为1:1-1:20，更优选为1:1-1:10，更优选为1:6。


根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于步骤(2)减压蒸馏的真空度P≤760mmHg，例如P<760mmHg,P≤700mmHg,P≤600mmHg,P≤500mmHg,更优选为P≤380mmHg，更优选为P≤152mmHg，更优选为P≤76mmHg。


根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于步骤(2)减压蒸馏的温度范围为30-100℃，更优选为30-80℃，更优选为30-70℃，更优选为40-60℃，更优选为40-50℃，更优选为40-90℃，更优选为45-85℃，更优选为50-80℃，最优选55-75℃。


根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于步骤(2)的水蒸气蒸馏进行≥0.5小时，例如≥1、2、3、4、5、6...

【专利技术属性】
技术研发人员：李发光，高宏，刘群，侯云泽，肖宇，白俊鹏，孟秋月，杨光，祁浩飞，王倩倩，王征，和潇夏，胡佰艳，霍翔宏，王琦，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12