一种枸橼酸托法替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高效、安全的方法合成枸橼酸托法替尼。以N‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺为原料，经Pd/C、HCOOH还原脱苄基，与氰基乙酸在EDCI或EDCI、HOBT、三乙胺的复合体系催化下缩合，并在丙酮中与枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替尼。本发明专利技术的合成方法，无氢气、甲酸铵带来的安全隐患，脱苄基反应和酰胺化反应皆干净彻底，基本无副反应，反应时间大大缩短，产率高，后处理简便，能够高效、安全地制备枸橼酸托法替尼。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机及药物合成
，具体涉及一种枸橼酸托法替尼的合成方法。
技术介绍
枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，是辉瑞公司研发的一种新型口服Janus激酶(JAK)抑制剂，2012年11月经美国FDA通过危险评估和减轻策略(REMS)批准，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎(RA)患者批准上市，商品名Xeljanz。还适用于银屑病、胰腺病、白血病、骨髓增生异常综合征、强直性脊柱炎、移植排斥的治疗。枸橼酸托法替尼的化合物专利(WO2001042246)于2000.11.23申请，其中公布的合成路线如下：该化合物专利路线，工艺稳定，原料及试剂廉价易得，是枸橼酸托法替尼合成工艺的基本路线，很多相关研究者对其工艺进行了各种改进，但仍存在一些缺陷，例如：原料5的脱苄基反应基本采用原研方法，该方法的反应时间长，而且氢气易燃易爆，存在安全隐患。CN105348287公布了利用Pd/C、HCOONH4脱去该苄基的方法，反应时间大大缩短，但在放大生产的时候仍存在甲酸铵易升华堵塞冷凝管的安全隐患，且甲酸铵不除去会在下一步的成酰胺反应中引入副产物。中间体3的酰胺化反应，多采用氰基乙酸乙酯、氰基乙酸、氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯等，但氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯成本较高，氰基乙酸乙酯的反应存在不完全或副反应较多的缺陷，缩合剂或碱多采用DBU、HOBT、三乙胺等，普遍存在反应时间长(10h～48h)、反应不完全、产率低的问题。CN105085527公布了氰基乙酸在DCC缩合下反应，反应很彻底，基本无副反应，但DCC的副产物DCU在后处理的过程中难以被除尽，使得该方法存在一定局限性。因此，开发新的合成枸橼酸托法替尼的工艺具有重要应用价值。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种新的枸橼酸托法替尼的合成方法，无氢气、甲酸铵带来的安全隐患，脱苄基反应和酰胺化反应皆干净彻底，基本无副反应，反应时间大大缩短，产率高，后处理简便。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：本专利技术第一方面提供一种枸橼酸托法替尼的合成方法，步骤如下：(1)将式5所示的化合物溶于质子型溶剂中，加入Pd/C、HCOOH进行反应，反应温度50～70℃，反应时间1～3h，得式4所示的化合物；(2)将式4所示的化合物与碳酸钾水溶液反应，经萃取、有机相减压浓缩，得式3所示的化合物；(3)将式3所示的化合物在非质子型溶剂中与氰基乙酸反应，加入催化剂进行催化，反应温度为25～110℃，反应时间2～4h；然后与枸橼酸进行成盐反应，即得枸橼酸托法替尼。上述方法，步骤(1)中，所述质子型溶剂选自甲醇或乙醇；质子型溶剂的用量为式5所示化合物的5-15倍重量。上述方法，步骤(1)中，式5所示的化合物与Pd/C加入的质量比为1:0.1～0.3，Pd/C中钯的质量分数为5-20％；优选的，Pd/C中的钯的质量分数为10％(含水50％)，式5所示的化合物与Pd/C加入的质量比为1:0.2。上述方法，步骤(1)中，式5所示的化合物与甲酸加入的摩尔比为1：(1～6)；优选为1：4。上述方法，步骤(1)中，所述反应温度优选为65℃，反应时间优选为2h。上述方法，步骤(2)中，所述碳酸钾水溶液的质量浓度为20％～50％，用量为式4所示化合物的3-6倍重量。上述方法，步骤(2)中，所述有机相选自乙酸乙酯、二氯甲烷或正丁醇；优选为二氯甲烷。上述方法，步骤(3)中，式3所示的化合物与氰基乙酸加入的摩尔比为1:(1.2～3)；优选为1：1.5。上述方法，步骤(3)中，所述催化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或EDCI、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、三乙胺组成的复合体系；优选的，所述催化剂为EDCI、HOBT、三乙胺组成的复合体系。上述方法，步骤(3)中，催化剂为EDCI时，式3所示的化合物与EDCI的摩尔比为1:(2～6)。催化剂为EDCI、HOBT、三乙胺组成的复合体系时，式3所示的化合物与EDCI、HOBT与三乙胺的摩尔比为1:(1～2):(1～2):(2～6)；优选为1:1.2:1.2:3。上述方法，步骤(3)中，所述非质子型溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；优选为四氢呋喃。用量为式3所示化合物的25-35重量倍。上述方法，步骤(3)中，式3所示的化合物与枸橼酸的摩尔比为1:(1～1.5)(优选为1：1)；成盐温度为25～50℃(优选为40℃)，时间为1～4h(优选为2h)。上述方法，步骤(3)中，所述成盐反应的具体方法为：催化反应完毕，水洗并除去溶剂，然后在丙酮中与枸橼酸成盐，经乙醇水溶液重结晶，得到白色的枸橼酸托法替尼。丙酮的用量为式3所示化合物的10-20倍重量；优选为12倍重量。所述乙醇水溶液为体积分数35％的乙醇水溶液。本专利技术所述式5所示的化合物可以按在本专利技术申请日之前公开的任何现有技术制备，比如采用专利(WO2001042246)公开的方法制备。本专利技术枸橼酸托法替尼具体的合成路线如下：需要说明的是，对于一个有机化学全合成路线而言，其评价指标主要包括：起始原料是否适宜，步骤路线是否简短易行，总收率高低，反应的安全性，以及合成的选择性高低等。在有机化学合成反应中，提高收率、提高操作效率以及实现工业化生产，是进行步骤工艺优化的主要目标。与步骤工艺优化密切相关的因素有两类，一是有关体系组成，如反应物当量、溶剂、浓度等，这类参量决定了反应体系的物性，在放大时易于重现；二是有关操作参量，如温度、反应时间、反应物加入顺序等。本专利技术针对枸橼酸托法替尼现有的合成路线中存在的问题，对反应的原料、反应的参数条件等进行了优化，提高了合成反应的收率和操作效率，合成反应的条件温和，安全性高，有利于实现工业化生产。本专利技术第二方面提供一种用于合成枸橼酸托法替尼的中间体，其结构式如下：本专利技术的有益效果：(1)本专利技术的合成方法中，以N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，利用Pd/C、HCOOH进行催化，得到新的中间体化合物(式4所示)，然后再与碳酸钾水溶液反应，得到式3所示的化合物，实现对原料的脱苄基反应。消除了现有的脱苄基反应中，由于氢气或甲酸铵的参与而带来的安全隐患(氢气易燃易爆，甲酸铵容易堵塞冷凝管)，而且反应时间由现有的8-10小时缩短为1-2小时，大大提高了生产效率；采用本专利技术的合成方法，对于式3所示化合物的产率达90％以上，适合用于工业化生产。(2)本专利技术的合成方法中，由式3所示的化合物制备枸橼酸托法替尼，提高了反应的收率，大大缩短了反应时间，由10～48h缩短为2-4h，反应干净彻底，简化了后处理纯化过程，更适用于工业化生产。附图说明图1：式4所示化合物的氢谱图；图2：式3所示化合物的氢谱图；图3：枸橼酸托法替尼的氢谱图；图4：枸橼酸托法替尼的液相图。具体实施方式结合实施例对本专利技术作进一步的说明，应该说明的是，下述实施例仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种枸橼酸托法替尼的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)将式5所示的化合物溶于质子型溶剂中，加入Pd/C、HCOOH进行反应，反应温度50～70℃，反应时间1～3h，得式4所示的化合物；(2)将式4所示的化合物与碳酸钾水溶液反应，经萃取、有机相减压浓缩，得式3所示的化合物；(3)将式3所示的化合物在非质子型溶剂中与氰基乙酸反应，加入催化剂进行催化，反应温度为25～110℃，反应时间2～4h；然后与枸橼酸进行成盐反应，即得枸橼酸托法替尼；

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸托法替尼的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)将式5所示的化合物溶于质子型溶剂中，加入Pd/C、HCOOH进行反应，反应温度50～70℃，反应时间1～3h，得式4所示的化合物；(2)将式4所示的化合物与碳酸钾水溶液反应，经萃取、有机相减压浓缩，得式3所示的化合物；(3)将式3所示的化合物在非质子型溶剂中与氰基乙酸反应，加入催化剂进行催化，反应温度为25～110℃，反应时间2～4h；然后与枸橼酸进行成盐反应，即得枸橼酸托法替尼；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述质子型溶剂选自甲醇或乙醇；质子型溶剂的用量为式5所示化合物的5-15倍重量。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，式5所示的化合物与Pd/C加入的质量比为1:(0.1～0.3)，Pd/C中的钯含量为5-20％，含水50％；优选的，Pd/C中的钯含量为10％，式5所示的化合物与Pd/C加入的质量比为1:0.2。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，式5所示的化合物与甲酸加入的摩尔比为1：(1～6)...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴敬德，何峰，虞成功，曲颖，王雪，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37