优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途制造技术

本发明专利技术提供一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶类化合物或盐。这类化合物是酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。这类化合物可具有更好的激酶抑制选择性和药代药谢性质。本发明专利技术公开了所述化合物的制备方法。本发明专利技术也公开了包含所属化合物与其他靶向药物组合物或其他药物相互组合的联合用药。优化的联合用药具有协同作用、比单一靶向药物能更好地抑制肿瘤的生存，可造成某些肿瘤完全消失。优化的联合用药比单一靶向药物能更好治疗肿瘤的耐药性和癌症复发，治疗周期更短。本发明专利技术还涉及组合化合物及其作为活性成分的药物制剂，在更低剂量下更安全并有协同效应的疗效。本发明专利技术还包括使用这些化合物和它们的制剂来治疗和抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
专利技术的
本专利技术涉及一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其抑制布鲁顿氨酸激酶活性的方法。本专利技术还涉及多类药物的体外肿瘤细胞活力和体内肿瘤抑制的联合用药优化筛选。本专利技术的优化联合用药具有协同作用、比单一靶向药物能更好地抑制肿瘤的生存，可造成某些肿瘤完全消失，优化的联合用药比单一靶向药物能更好治疗肿瘤的耐药性和癌症复发。优化的联合用药因剂量低而更安全，并且更好的疗效可造成治疗周期更短。专利技术背景癌症治疗已经从有毒性化疗发展到联合化疗(如CHOP)，抗体(如利妥昔单抗)，以抗体与化疗联合治疗(R-CHOP)，到现在令人兴奋的免疫抗癌疗法(PD-1和PD-L1抗体)和嵌合抗原受体的T细胞疗法(CAR-T)。患者的寿命和生活质量已有所改善，但由于癌症的复杂性，单一途径或信号通路的突变可以引起一些疗法是无效的或复发。小分子靶向治疗需要每天长期给药，如果停止给药，癌症会反弹或复发。抗体和化疗，给药方式复杂，联合用药可具有累加或协同效应，但很少导致癌症的治愈。靶向治疗与免疫抗癌疗法或嵌合抗原受体的T细胞疗法(CAR-T)是正在进行中的，但可能具有安全性的担忧。口服疗法有许多优点，比如在遇到严重副作用时可以立即停止给药。抗体或细胞疗法则比较困难马上控制严重副作用。目前单通路靶向治疗或二个靶向通路的联合疗法有一定的局限性，因此癌症的临床疗效(总有效率-ORR)大都是部分缓解(PR)或稳定的疾病(误差)，很少有治愈(CR)。这种治疗通常会只延长患者生命几个月。此外，细胞疗法的复杂性或抗体化疗的组合也具有安全性问题，以及这些疗法限制于医院环境，不仅导致癌症治疗成本较高，而且影响患者的求治愿望和依从性，及普及到广大患者的局限性。此外，单剂靶向治疗价格每名患者为10-20万美元，新的联合治疗的价格会成倍或更高，这种昂贵的治疗是不可持续发展的。因此，患者和市场都有明确的需要来寻求更好的组合疗法。新的组合疗法或联合用药希
望是更为有效与更小的副作用，治疗时间更短。加上合适的伴侣诊断，优化的组合疗法(个性化治疗或精准治疗)，可能会治愈癌症亚型，或更有抗耐药性。Ibrutinib(依鲁替尼)是首个被FDA批准的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，对B细胞淋巴瘤，包括MCL和CLL等有良好疗效。BTK起着从细胞表面的B细胞受体(BCR)至下游细胞内反应的B细胞信号传导途径的关键作用。它是B细胞发育，活化，增殖和存活的关键调节剂。Everolimus(依维莫司)是FDA批准用于乳腺癌，胰腺癌，肾细胞癌，肾错构瘤和结节性硬化症复合物的治疗mTOR激酶抑制剂。mTOR蛋白的机制作用已被完全阐明，它是在一个非常复杂的信号传导途径中控制细胞生长，增殖，代谢和细胞凋亡的关键调节剂。此外器官移植也会激活mTOR，依维莫司在低剂量下用于治疗器官移植的排斥。Pomalidomide(泊马度胺)是在2013年FDA批准治疗多发性骨髓瘤的免疫调节药物。泊马度胺和有关同类IMiDs抑制细胞因子TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-12和GM-CSF。除了它们的抗血管生成，抗增殖和促凋亡性质外，它们也刺激T淋巴细胞诱导其增殖，T细胞因子的产生，和T细胞毒性，从而增加了T细胞的抗癌活性。Venetoclax或ABT-199是处于临床研究中的bcl-2抑制剂。B淋巴细胞瘤-2(bcl-2)蛋白对细胞凋亡有关键作用。ABT-199临床中曾引发肿瘤溶解综合症(TLS)而导致患者死亡。Methotrexate(甲氨蝶呤)为抗叶酸类抗肿瘤药和治疗类风湿关节炎药物，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍细胞的合成，而抑制细胞的生长与繁殖。布鲁顿氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Src homology 3)结构域、SH2(Src homology 2)结构域和催化结构域，也称SH 1/TK(Src homology1/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development，Joumal of Hematology&Oncology 2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。BTK功能下游有多种受体，包括生长因子，B细胞抗原，趋化因子和先天免疫受体，从而启动一个多元化范围内的细胞过程，如细胞增殖，存活，分化，运动，血管生成，细胞因子生产，抗原表达等。因此BTK在许多造血细胞信号传输途径中起重要作用，同时在B细胞激活，发育，存活和信号传导中也至关重要(Kurosaki，Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling.Curr OP Imm，1997，9(3)：309-18)。已有证据证明B细胞对自身免疫应答和炎性反应有免疫调节作用。如CD20抗体利妥昔单抗(Rituxan)是消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂，用作治疗自身免疫性疾病如慢性淋巴细胞白血病和自身抗体导致的炎性疾病如类风湿关节炎。因此通过抑制B细胞活化过程中发挥关键作用的蛋白质激酶应该可以对于B细胞相关疾病病理有帮助。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton’s tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res 2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。已知BTK抑制剂的选择性不理想：除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而可能产生较多的副作用。选择性更好的抑制剂副作用可能更小。已知BTK抑制剂体内生成多种衍生物，这也会影响药效和副作用。已知BTK抑制剂的药代动力学也可改善。
技术实现思路
本专利技术涉及BTK抑制剂用作治疗或抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症或病症的方法。包括给所述患者施用有效剂量由通式(I)表达的化合物，或它们的药学上可接受的盐。其中：R1为氟原子；n为1，2，3或4；R2为氟原子；m为1或2；R3为氢原子或氘原子。本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”指的是以酸或碱形式存在的盐，其非受限的实例为(a)酸性加成盐，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，有机酸的盐，有机酸例如醋酸、草酸(oxalicacid)、酒石酸(tartaric a本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式(I)表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中：R1为氟原子；n为1，2，3或4；R2为氟原子；m为1或2；R3为氢原子或氘原子。

【技术特征摘要】
1.由通式(I)表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中：R1为氟原子；n为1，2，3或4；R2为氟原子；m为1或2；R3为氢原子或氘原子。2.由下列结构式表示的化合物，它们的消旋物或其可药用的盐3.一种药物组合物，它包括一种惰性载体和权利要求1-2中任一项所述的化合物，优选权利要求2的化合物。4.一种药物，它包括一种惰性载体和权利要求1-2中任意一项所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分，优选权利要求2的化合物。5.一种抑制在患者体内BTK活性的方法，包括给予所述患者有效剂量的如权利要求1-2中的化合物。6.一种用于治疗或抑制自身免疫性疾病(autoimmune diseases)或病症的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-2中的化合物或权利要求3的组合物，所述自身免疫性疾病包括，但不限于器官特异性自身免疫疾病，如慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃
\t炎、肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等；系统性自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病(psoriasis)、系统性脉管炎、硬皮病、天疱疮、混合结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎等。7.一种用于治疗或抑制异种免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-2中的化合物或权利要求3的组合物，所述异种免疫性疾病包括，但不限于血清病、哮喘、过敏性鼻炎和药物过敏等。8.一种用于治疗或抑制炎性疾病或病症的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-2中的化合物或权利要求3的组合物，所述炎性疾病包括，但不限于角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎、阑尾炎等。9.一种用于治疗或抑制癌症或其他疾病的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-2中的化合物或权利要求3的组合物，所述癌症或其他疾病包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphom)、套细胞淋巴瘤(MCL)和多发性骨髓瘤(MM))以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病。10.权利要求1-2的化合物在制备治疗或抑制自身免疫性疾病(autoimmune diseases)的药物中的用途，所述自身免疫性疾病包括，但不限于器官特异性自身免疫疾病，如慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等，系统性自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病(psoriasis)、系统性脉管炎、硬皮病、天疱疮、混合结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎等。11.权利要求1-2的化合物在制备治疗或抑制异种免疫性疾病的药物中的用途，所述异种免疫性疾病包括，但不限于血清病、哮喘、过敏性鼻炎和药物过敏等。12.权利要求1-2的化合物在制备治疗或抑制炎性疾病的药物中的用途，所述炎性疾病包括，但不限于角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎、阑尾炎等。13.权利要求1-2的化合物在制备治疗癌症或其他疾病的药物中的用途，其中所述癌症或其他疾病包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphom)、套细胞淋巴瘤(MCL)和多发性骨髓瘤(MM))以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病。14.权利要求1-2的化合物和各种CD20抗体联合用药在制备治疗癌症或其他疾病的药物中的用途，其中所述癌症或其他疾病包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma)、、套细胞淋巴瘤(MCL)和多发性骨髓瘤(MM))以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病。15.一种三合一的药物组合物，其中含有BTK抑制剂、mTOR抑制剂以及IMID免疫调节剂。该三合一联合用药对肿瘤或自身免疫疾病抑制有协同效应或加强效应。16.权利要求15所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂Ibrutinib(依鲁替尼)、mTOR抑制剂Everolimus(依维莫司)以及IMID免疫调节剂Pomalidomide(泊马度胺)。17.权利要求15所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制剂Everolimus(依维莫司)以及IMID免疫调节剂Pomalidomide(泊马度胺)。18.权利要求15所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制剂Everolimus(依维莫司)以及IMID免疫调节剂Pomalidomide(泊马度胺)。19.权利要求15所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂Ibrutinib(依鲁替尼)、mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)以及IMID免疫调节剂Pomalidomide(泊马度胺)。20.权利要求15所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)以及IMID免疫调节剂Pomalidomide(泊马度胺)。21.权利要求15所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)以及IMID免疫调节剂Pomalidomide(泊马度胺)。22.一种三合一的药物组合物，其中含有BTK抑制剂、mTOR抑制剂以及Bcl-2抑制剂。该三合一联合用药对肿瘤或自身免疫疾病抑制有协同效应或加强效应。23.权利要求22所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂Ibrutinib(依鲁替尼)、mTOR抑制剂Everolimus(依维莫司)以及Bcl-2抑制剂ABT-199。24.权利要求22所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制剂Everolimus(依维莫司)以及Bcl-2抑制剂ABT-199。25.权利要求22所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制剂Everolimus(依维莫司)以及Bcl-2抑制剂ABT-199。26.权利要求22所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂Ibrutinib(依鲁替尼)、mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)以及Bcl-2抑制剂ABT-199。27.权利要求22所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物3、mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)以及Bcl-2抑制剂ABT-199。28.权利要求22所述的三合一药物组合物为权利要求2中所述的化合物5、mTOR抑制剂Rapamycin(雷帕霉素)以及Bcl-2抑制剂ABT-199。29.一种三合一的药物组合物，其中含有BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂以及PI3K抑制剂。该三合一联合用药对肿瘤或自身免疫疾病抑制有协同效应或加强效应。30.权利要求29所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂Ibrutinib(依鲁替尼)、Bcl-2抑制剂ABT-199以及PI3K抑制剂Idelalisib。31.权利要求29所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂权利要求2中所述的化合物3、Bcl-2抑制剂ABT-199以及PI3K抑制剂Idelalisib。32.权利要求29所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂权利要求2中所述的化合物5、Bcl-2抑制剂ABT-199以及PI3K抑制剂Idelalisib。33.权利要求29所述的三合一药物组合物为BTK抑制剂Ibrutinib(依鲁替尼)、Bcl-...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，
申请(专利权)人：浙江导明医药科技有限公司，何伟，
类型：发明
国别省市：浙江;33