一种用于防止或治疗癌症的抑制溴结构域的化合物及含有该化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种新型化合物，该化合物具有溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白抑制活性；还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有该新型化合物，可用于防止或治疗癌前病变或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种抑制溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白的化合物及其制备方法，一种包含该化合物的药物组合物，以及一种使用该化合物用于防止或治疗癌前病变或癌症的方法。
技术介绍
基因表达在不同水平上通过多种不同的机制进行调控。表观遗传机制通过修饰DNA，而不改变核苷酸序列，或修饰包裹DNA分子并限制DNA结合蛋白(如转录因子)访问的组蛋白，从而对基因表达进行调控。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等等，这些修饰被称为“书写”，而负责“书写”的酶被称为“写手”。这样的组蛋白修饰是可逆的，并且执行反向机制的酶被称为“橡皮”，如组蛋白去乙酰化酶和组蛋白去甲基化酶。这些表观遗传修饰通常由所谓的“阅读者”识别，从而根据每组“写-读”组合特定的染色质环境激活或沉默基因表达。含溴结构域(BRD)蛋白质通过BRDS与乙酰化组蛋白结合，BRDS为约110个氨基酸长度(P.Filippakopoulos，等人，Cell，2012，149：214-231)。这种高度保守的溴结构域由四个反平行α-螺旋和两个连接环构成，存在于许多不同种类的蛋白质中，包括组蛋白乙酰基转移、真核转录因子和共同调节剂、DNA解旋酶、染色质重构复合物等等。溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白质是具有两个溴结构域和一个额外末端结构域(ET)的含溴结构域蛋白的子族(subfamily)。该子族包括4名成员：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT(BRD5)。BET蛋白在一些转录过程中发挥重要作用，并与负责包括炎症与癌症在内的多种人类疾病的异常转录事件有关(A.C.Belkina,et al.,Nature Reviews Cancer,2012,12(7):465-477；和R.K.Prinjha,et al.,Trends in Pharmacological Sciences,2012,33:146-153)。BRD2、BRD3和BRD4表达的失调对人类是致癌的。人类BRD3(9q34.2)或BRD4(19p13.1)基因和NUT基因(15q14)之间的染色体相互易位可产生融合癌蛋白，引起NUT中线癌(NMC)，以及具有高死亡率的侵略性癌症(C.A.French,et al.,Cancer Research,2003,63(2):304-307；和C.A.French,et al.,Oncogene,2008,27:2237-2242)。BRD4常常可上调黑色素瘤(M.F.Segura,et al.,Cancer Research,2013,73(20):6264-6276)。现已开发出众多BET蛋白的小分子抑制剂，可防止BRD与乙酰化组蛋白的结合(S.Muller等，MedChemComm，2014，5：288-296)的结合。大多数这些化合物是乙酰化赖氨酸模拟物，并显示出对血液癌和实体癌较强的抗肿瘤活性，如混合系白血病(MLL)融合白血病(Dawson MA et al.,Nature,2011,478:529-533)、多发性骨髓瘤(J.E.Delmore et al.,Cell,2011,146:904-917,和Aristeidis Chaidos et al.,Blood 2014,123:697-705)、成胶质细胞瘤(Zhixiang C.et al.,Clinical cancer research,2013,19:1748-1759)、神经母细胞瘤(J.A.Mertz et al.,Cancer Discovery 2013,3:308-323)、前列腺癌(A.Wyce et al.,Oncotarget 2013,4:2419-2429)、肺癌(Shimamura T.et al.,Clinical cancer research,2013,19:6183-6192)、黑素瘤(M.F.Segura,et al.,Cancer Research 2013,73(20):6264-6276)和自身免疫性疾病。值得注意的是，BRD抑制剂抑制癌基因c-myc的表达，c-myc对许多不同类型的癌症的细胞增殖起着关键作用。因此，BRD抑制剂或BET蛋白抑制剂潜在地代表了一类新的用于防止或治疗癌前病变或癌症的治疗剂。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术的一个目的在于提供一种新型的化合物，该化合物选择性抑制含溴结构域蛋白质，例如BRD2、BRD3和BRD4。本专利技术的另一个目的在于提供一种包含上述化合物作为活性成分的药物组合物。本专利技术的再一个目的在于提供一种使用上述化合物用于防止或治疗癌前病变或癌症的方法。根据本专利技术的第一方面，提供一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，或其同分异构体：其中，R1选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基C3-10环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基C1-10烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基、氰基、ORa、NRbRb’和CORc；其中，Ra、Rb、Rb’和Rc独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基和氰基；R2选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COORd、-CONHRd和选自以下的杂芳基团：R3选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、–COORd和–CONHRd；以及Rd为C1-3烷基或羟基C1-3烷基。此外，还提供一种如式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，或其同分异构体：其中，X为C或S；R1选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基C3-10环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基C1-10烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基、氰基、ORa、NRbRb’和CORc；其中，Ra、Rb、Rb’和Rc独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基和氰基；R2和R4独立地选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，或其同分异构体：其中，R1选自氢、C1‑10烷基、C1‑10烷基芳基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基C1‑10烷基、C1‑10烷基C3‑10环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基C1‑10烷基、卤素C1‑10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1‑10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、叠氮基、硝基、氰基、ORa、NRbRb’和CORc；其中，Ra、Rb、Rb’和Rc独立地选自氢、C1‑10烷基、C1‑10烷基芳基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基C1‑10烷基、C1‑10烷基环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基烷基、卤素C1‑10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1‑10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、叠氮基、硝基和氰基；R2选自氢、羟基、卤素、C1‑6烷基、卤素C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素C1‑6烷氧基、硝基、氰基、CF3、‑OCF3、‑COORd、‑CONHRd和选自以下的杂芳基团：R3选自氢、羟基、卤素、C1‑6烷基、卤素C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素C1‑6烷氧基、硝基、氰基、CF3、‑OCF3、–COORd和–CONHRd；以及Rd为C1‑3烷基或羟基C1‑3烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.09 US 61/977,3701.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，或其同分异构体：其中，R1选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基C3-10环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基C1-10烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基、氰基、ORa、NRbRb’和CORc；其中，Ra、Rb、Rb’和Rc独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基和氰基；R2选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COORd、-CONHRd和选自以下的杂芳基团：R3选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、–COORd和–CONHRd；以及Rd为C1-3烷基或羟基C1-3烷基。2.一种如式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，或其同分异构体：其中，X为C或S；R1选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基C3-10环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基C1-10烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基、氰基、ORa、NRbRb’和CORc；其中，Ra、Rb、Rb’和Rc独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷基芳基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基环烷基、甲酰基、杂环基、杂环基烷基、卤素C1-10烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳基C1-10烷基、杂芳基芳基、稠二环基、联芳基、芳氧基芳基、杂芳氧基芳基、芳氧基杂芳基、杂芳氧基杂芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、叠氮基、硝基和氰基；R2和R4独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、-COORd、-CONHRd和选自以下的杂芳基团：R3选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、硝基、氰基、CF3、-OCF3、–COORd和–CONHRd；以及Rd为C1-3烷基或羟基C1-3烷基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为C1-6烷基、C3-10环烷基、芳烷基或NRbRb’，其中Rb和Rb’分别独立地为氢或C1-6烷基；以及R2为氢、C1-6烷氧基、-CONHRd或选自以下的杂芳基团：R3为卤素；以及Rd为C1-3烷基或羟基C1-3烷基。4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：X为S；R1为C1-6烷基或NRbRb’，其中Rb和Rb’分别独立地为氢或C1-6烷基；R2和R4分别独立地为氢或C1-6烷基；以及R3为卤素。5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，选自以下化合物：1)(R)-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)甲基甲磺酸酯；2)(R)-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)甲基乙磺酸酯；3)(R)-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)甲基丙烷-1-磺酸酯；4)(R)-(6-(4-氯苯基)-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴水星，崔玟晶，
申请(专利权)人：康佳诺医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR