用于治疗智力残疾的MGLU2/3拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及一些化学化合物的新的医药用途以及含有所述化合物的药物组合物。本发明专利技术涉及作为mGlu2/3负变构调节剂用于治疗智力残疾的化合物。在另一个方面，本发明专利技术涉及包含根据本发明专利技术的化合物和药用载体的用于治疗智力残疾的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】概述本专利技术涉及一些化学化合物的新的医药用途和含有所述化合物的药物组合物。本专利技术涉及作为mGlu2/3负变构调节剂用于治疗智力残疾的化合物。在另一个方面中，本专利技术涉及包含根据本专利技术的化合物和药用载体的用于治疗智力残疾的药物组合物。
技术介绍
L-谷氨酸，作为CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中发挥重要作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据结构参数，对胞内信号传导分子的合成的不同影响以及对低分子量化学化合物的不同亲和力，这八个受体可以细分成三个亚组：mGlu1和mGlu5属于I组，mGlu2和mGlu3属于II组，并且mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8属于III组。已知属于II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如精神病、精神分裂症、重性抑郁症和阿尔茨海默病。用于根据本专利技术的用途的优选化合物是描述于以下文献中的充当mGlu2/3负变构调节剂的那些化合物：WO 01/290111，WO 01/290122，WO 02/0836523，WO 02/0836654，WO 03/0666235，WO 2005/0140026，WO 2005/0401717，WO 2005/1237388，WO 2006/0846349，WO 2006/09997210，WO 2007/03943911，WO 2007/11033712和WO 2008/11968913。目前没有针对ID的有效生物学/药物疗法(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5)14和Srivastava等15。专利技术详述术语“智力残疾”和“智力发育障碍”概括了这样的病症，所述病症表征为智力机能如推理、学习、问题解决以及适应性行为(包括多种日常社交和实用技巧)的显著限制。ID发生在发育期并且表征为在适应性行为如交流、自我照顾、家庭生活、社交技巧、自我指导、休闲和工作和学习的至少2个领域内的低于平均的智力机能缺陷。本说明书中使用的一般性术语适用以下定义，而不管所述术语单独出现还是与其他基团一起出现。除非另外限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属的
中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然可以使用与本文中所述的那些类似或等效的方法和材料来实施或测试本专利技术，以下描述合适的方法和材料。除非另外指明，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。术语“调节剂”是指与靶受体相互作用的分子。所述相互作用包括例如激动、拮抗或反向激动活性。术语“变构调节剂”是指在与激动剂结合位点不同的位点(“变构位点”)处与受体结合的化合物。其诱发所述受体的构象变化，这在存在内源配体或激动剂时改变受体的激活。“正变构调节剂”增加激动剂的亲和力和/或活性，而“负变构调节剂”(NAM)降低激动剂对受体的活性和/或亲和力(并且因此降低活性)。术语″C1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表这样的烃基，所述烃基可以是直链的或支链的，具有单个或多个分支，其中烷基通常包括1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”具有1至4个碳原子。一个具体的基团是CH3。术语“卤素-C1-6-烷基”或“C1-6-卤代烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别地1-5个卤素，更特别的1-3个卤素取代(“卤素-C1-3-烷基”)，具体的基团具有1个卤素或3个卤素。特别的卤素是氟(“氟-C1-6-烷基”)。一个特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基，更特别地是CF3。术语″C2-6-烯基″是指直链或支链不饱和烃基，其具有2至6个碳原子，优选地具有2至4个碳原子，如乙烯基或丙烯基。术语″C2-6-烷氧基-(乙氧基)r″(r是1、2、3或4)是指经由1至4个-CH2-CH2-O-基团结合的上述定义意义上的低级烷氧基残基，例如2-甲氧基-乙氧基。术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指NH2。术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。术语“硝基”，单独或与其他基团组合，是指NO2。术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。术语″卤素″或“卤”，单独或与其他基团组合，是指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。具体是F。术语“芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其包含6至14，特别地6至10个碳原子并且具有至少一个芳环或多个稠环(在所述多个稠合环中至少有一个环是芳族的)。“芳基”的实例包括苄基、二苯基、茚满基、萘基、苯基(Ph)等。特别的“芳基”是苯基。术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其具有单个的4至8元环或者包含5至14个、特别是5至12个环原子并含有1、2或3个单独地选自N、O和S，特别是N和O的杂原子的多个稠合环，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“六元芳香性杂环”是指含有1-3个氮或吡啶-N-氧化物的单个芳环。“杂芳基”的实例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基。术语“吡啶-N-氧化物″或″吡啶-1-氧化物″是指具有下式的化合物：术语″杂芳氧基″，单独或与其他基团组合，是指经由-O-相连的如本文中所述的“杂芳基”。术语″烷基硫代″是指经由硫原子结合的上述定义意义上的C1-6-烷基残基，例如甲基硫烷基。术语″氨基甲酰氧基″是指基团-O-CO-NH2。术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其它基团组合，表示可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支的-O-C1-6-烷基基团，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊基氧基(i-戊基氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。术语“卤素-C1-6-烷氧基”或“C1-6-卤代烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，特别是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗和/或预防智力残疾的mGlu2/3负变构调节剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 EP 14165632.21.一种用于治疗和/或预防智力残疾的mGlu2/3负变构调节剂。2.根据权利要求1所述的mGlu2/3负变构调节剂，其选自式(I)和式(II)的化合物：其中或者E和J是N，G是C并且L或M中的一个是N，而另一个是CH；或L和G是N，E是C，并且J和M是CH；或J、G和L是N，E是C并且M是CH；或E和L是N，J和M是CH并且G是C；A选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基，它们任选被一至四个Ra取代；B选自由以下各项组成的组：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它们中的每个任选被C1-6-烷基取代；C是任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂芳基，其中取代基选自由以下各项组成的组：xii.卤素，xiii.硝基，xiv.任选被羟基取代的C1-6-烷基，xv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，xvi.-S-C1-6-烷基，xvii.-(SO2)-OH，xviii.-(SO2)-C1-6-烷基，xix.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd独立地是：j.H，k.任选被羟基取代的C1-6-烷基，l.C1-6-卤代烷基，m.C1-6-烷氧基，n.任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，o.-(CH2CH2O)nCHRee，其中Ree是H或CH2OH并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，p.-(CH2)m-芳基，其中m是1或2并且所述芳基任选被卤素或C1-6-烷氧基取代，q.-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p是0或1，r.5或6元杂环烷基，xx.-(SO2)-NRffRgg，其中Rff和Rgg与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基环，其任选地包含选自氮、氧、硫的另一个杂原子或SO2基团，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5或6元杂芳氧基，xxi.NHSO2-C1-6-烷基，和xxii.NHSO2-NRhhRii，其中Rhh和Rii独立地是H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基，或Rhh和Rll与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基环，其任选地包含选自氮、氧或硫的另一个杂原子，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；R1是H、卤素、CF3、CHF2或C1-6-烷基；R2是H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3或CHF2；R3是H、-C(CH3)2OH；直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，其任选被选自由1至6个F和1至2个OH组成的组的一个或多个取代基取代；R4是H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基；R5是H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基；R6是卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷氧基，或是NRjjRkk，其中Rjj和Rkk独立地选自由以下各项组成的组：H、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和任选被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和-NRllRmm，其中Rll和Rmm独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组；或Rjj和Rkk能够与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，所述杂环基团包含5至12个环原子，任选地含有选自氮、氧或硫的另一个杂原子，其中所述杂芳基任选被选自由以下各项组成的组的一个、两个、三个、四个或五个取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；或R5和R6能够一起形成二氧代桥；R7是H或...

【专利技术属性】
技术研发人员：泰雷扎·M·巴拉尔，西尔维娅·加蒂麦克阿瑟，米夏埃尔·萨克斯，于尔根·维希曼，托马斯·沃尔特林，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH