作为ROS1抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的被取代的4，5，6，7‑四氢‑吡唑并[1，5‑a]嘧啶衍生物和2，3‑二氢‑1H‑咪唑并[1，2‑b]吡唑衍生物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及作为ROS1抑制剂有用的被取代的4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物和2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物。本专利技术进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。专利技术背景Ros1是基于它们激酶域的序列相似性与ALK和LTK激酶密切相关的受体酪氨酸激酶。该Ros1蛋白由细胞外结构域构成，所述细胞外结构域包含几个纤连蛋白样重复和细胞质激酶结构域。Ros1的功能还没有被充分阐明，但是该纤连蛋白结构域的存在表明了在细胞粘附中的作用或与细胞外基质的相互作用。然而，内源Ros1配体还没有被鉴定。它在成人的几个组织(如肾、小脑、和胃肠道)中的表达已经被检测到，但在其他组织似乎很低或不存在。它在发育中的肾和肠中的表达表明它在上皮间质转化中发挥作用。ROS1缺陷型小鼠是健康有活力的，但是由于导致精母细胞不完全成熟的附睾中的缺陷，雄性小鼠无生殖能力。涉及ROS1的几个不同的基因组重排在各种癌症中被检测到，所述癌症包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胶质母细胞瘤、胆管癌、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、黑色素瘤、和炎性肌纤维母细胞瘤。这些重排产生蛋白，这些蛋白包含与多种不同的不相关蛋白质的N-末端结构域融合的Ros1 C-末端激酶结构域。这些融合蛋白中的几个已经被显示是致癌的。在成纤维细胞中的表达促进它们在软琼脂中的增生、生长以及在小鼠中形成肿瘤的能力。在鼠类Ba/F3细胞中表达使它们在生长方面独立于IL-3并且提升它们在小鼠中形成肿瘤的能力(武内K(Takeuchi K)等人，自然医学(Nat Med.)2012，18：378-81；Gu TL等人，公共科学图书馆(PLoS One)2011，6：e15640)。致癌的Ros1融合的速率通常是低的，范围从NSCLC中的1％-2％(Kim Mh等人，肺癌(Lung Cancer)2014，83：389-95；武内K(Takeuchi K)等人，自然医学(Nat Med.)2012，18：378-81；戴维斯KD(Davies KD)等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)2012，18：4570-9；Li C等人，公共科学图书馆(PLoS One)2011，6：e28204；Rimkunas Vm等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)2012，18：4449-57)，但是可在其他癌症中相对较高，在胆管癌中高达9％(Gu TL等人，公共科学图书馆(PLoS One)2011，6(1)：e15640)和在spitzoid(黑色素瘤)瘤中17％(威斯纳T(Wiesner T)等人，自然通讯(Nat Commun.)2014，5：3116)。由于ALK和Ros1激酶结构域之间的相似性，许多ALK抑制剂也抑制Ros1。Ros1抑制负向地影响表达Ros1融合蛋白的工程化的Ba/F3细胞的增生以及从包含SLC34A2-ROS1融合的HCC78细胞衍生的NSCLC病人的增生。Ros1抑制还负向地影响小鼠中包含ROS1融合蛋白的工程化的Ba/F3和HEK293肿瘤的生长。最近，许多描述为对Ros1具有活性的抑制剂已经进入临床测试。最早的克唑替尼已经显示出能减轻肿瘤并且显著地延长带有ROS1重排病人的存活时间。然而，初始应答后，出现抗性并且在一个报告中这种情况与Ros1激酶结构域中的G2032R突变有关，所述Ros1激酶结构域预期影响克唑替尼结合。WO-2004/058176披露了非环的吡唑化合物，用于抑制丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2。医学与化学杂志(J.Med.Chem.)，2011，54，5820-5835披露了吡唑并衍生物作为磷酸二酯酶亚型-10抑制剂。WO-2009/086129总体上涉及肝脏X受体的基于吡唑并[1，5-a]嘧啶的调节剂。WO-2009/108838涉及对于抑制某些细胞类型的异常生长有用的吡唑并[1，5-a]嘧啶组合物。EP 1505068涉及吡唑并-[1，5-a]-嘧啶衍生物和类似物作为NAD(P)H氧化酶抑制剂。WO-2004/017908提供了钙受体调节剂。因此对于新颖Ros1激酶抑制剂有强烈的需求，从而为治疗或预防癌症、特别是非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病打开了新途径。在具体的实施例中，存在对Ros1激酶抑制剂的需求，所述Ros1激酶抑制剂不被以下突变影响，这些突变废止第一波Ros1抑制剂的抑制。因此本专利技术的目的是提供此类化合物。专利技术概述已经发现本专利技术的化合物作为ROS1抑制剂是有用的。根据本专利技术的化合物及其组合物可用于治疗或预防(特别是治疗)癌症、特别是非小细胞肺癌(尤其是腺癌)、胆管癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胃腺癌、卵巢癌、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和慢性髓细胞性白血病及类似疾病。本专利技术涉及具有式(I)的化合物其互变异构体和立体异构形式，其中y1是CR7a或N；y2是CH或N；R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基；或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-或-N＝CH-NH-；X是-CR1R1a-或共价键；R1是氢或C1-6烷基；R1a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；R2a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基；R2b是氢或C1-6烷基；或者R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR2c-CH2-或＝O；R2c是氢、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、单或多卤代C1-6烷基、C1-6烷基氧基、被一个氰基基团取代的C1-6烷基、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；R4a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-、单或多卤代C1-6烷基羰基-、R10aR10bN-C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基羰基氧基-、被一个R11取代的C1-6烷基、任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物其互变异构体或立体异构形式，其中y1是CR7a或N；y2是CH或N；R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；R7是氢、‑NH2、‑NHCH3、‑NH(CH2CH3)、甲基、‑CH2OH、卤素或氰基；或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成‑CH＝CH‑NH‑或‑N＝CH‑NH‑；X是‑CR1R1a‑或共价键；R1是氢或C1‑6烷基；R1a是氢、C1‑6烷基、单或多卤代C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基、被一个‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基、或‑C(＝O)‑NR9aR9b；R2a是氢、C1‑6烷基、单或多卤代C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基、或被一个取代基取代的C1‑6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：‑NR9aR9b、氰基和C1‑4烷基氧基；R2b是氢或C1‑6烷基；或者R2a和R2b结合在一起形成‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑NR2c‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑NR2c‑CH2‑或＝O；R2c是氢、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1‑4烷基、单或多卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基氧基、被一个氰基基团取代的C1‑6烷基、或被一个‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；R3是氢、C1‑6烷基、单或多卤代C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1‑6烷基氧基取代的C1‑6烷基、或被一个R11取代的C1‑6烷基；R4a是氢、C1‑6烷基、单或多卤代C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1‑6烷基氧基取代的C1‑6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基羰基‑、单或多卤代C1‑6烷基羰基‑、R10aR10bN‑C1‑6烷基羰基‑、C1‑6烷基‑O‑羰基‑、C1‑6烷基羰基氧基‑、被一个R11取代的C1‑6烷基、任选地被一个‑NR10aR10b取代的C1‑6烷基氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基C2‑6烯基、羟基C2‑6炔基、C1‑6烷基氧基C2‑6烯基、C1‑6烷基氧基C2‑6炔基、被一个‑NR10aR10b取代的C2‑6烯基、被一个‑NR10aR10b取代的C2‑6炔基、被一个或两个羟基基团和一个‑NR10R10b取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C(R13)＝N‑O‑R13、‑S(＝O)2‑C1‑6烷基、‑S(＝O)2‑NR9aR9b、被一个‑(C＝O)‑R14取代的C1‑6烷基、被一个或两个羟基基团和一个R14取代的C1‑6烷基、被一个R14取代的C1‑6烷基、被一个R14取代的C2‑6烯基、被一个R14取代的C2‑6炔基、或R14；R4b是氢；或者R4a和R4b结合在一起形成＝O；Y是‑O‑或‑C(＝O)‑；Z是‑CHR6‑或‑CH2‑C≡C‑；R6是氢、C1‑4烷基‑O‑羰基‑、C1‑4烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1‑4烷基、被一个‑NR9aR9b取代的C1‑4烷基、或‑C(＝O)‑NR9aR9b；环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基包含1个或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；每个R8独立地是氢、C1‑4烷基氧基、羟基、氰基、C1‑4烷基或卤素；或与携带Y‑Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基结合在一起，以此环A与Y‑Z一起形成具有式(a‑1)、(a‑2)、(a‑3)或(a‑4)的二环：R9a和R9b各自独立地代表氢、单或多卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基羰基‑、C1‑4烷基‑O‑羰基‑、被一个或两个羟基基团取代的C1‑4烷基、或任选地被一个取代基取代的C1‑4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1‑4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1‑4烷基)氨基；R10a和R10b各自独立地代表氢、C1‑4烷基、氰基C1‑6烷基、被一个NR9aR9b取代的C1‑6烷基、被一个‑C(＝O)‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基氧基、其中每个C1‑6烷基任选地被一个或两个羟基基团取代的C1‑6烷基氧基C1‑6烷基、R14、被一个R14取代的C1‑6烷基、‑(C＝O)‑R14、C1‑6烷基羰基‑、C1‑6烷基‑O‑羰基‑、被一个或两个羟基基团取代的单‑或多卤代C1‑6烷基羰基‑、被一个或两个羟基基团取代的单或多卤代C1‑6烷基、单或多卤代C1‑6烷基羰基‑、被一个‑Si(CH3)3取代的C1‑6烷基、任选地被一个或多个卤素取代基取代的‑S(＝O)2‑C1‑6烷基、‑S(＝O)2‑NR9aR9b、被一个‑S(＝O)2‑C1‑6...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.27 EP 14161959.31.一种具有式(I)的化合物其互变异构体或立体异构形式，其中y1是CR7a或N；y2是CH或N；R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；R7是氢、-NH2、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、甲基、-CH2OH、卤素或氰基；或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-或-N＝CH-NH-；X是-CR1R1a-或共价键；R1是氢或C1-6烷基；R1a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；R2a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：-NR9aR9b、氰基和C1-4烷基氧基；R2b是氢或C1-6烷基；或者R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR2c-CH2-或＝O；R2c是氢、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、单或多卤代C1-6烷基、C1-6烷基氧基、被一个氰基基团取代的C1-6烷基、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；R4a是氢、C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基羰基-、单或多卤代C1-6烷基羰基-、R10aR10bN-C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基羰基氧基-、被一个R11取代的C1-6烷基、任选地被一个-NR10aR10b取代的C1-6烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷基氧基C2-6烯基、C1-6烷基氧基C2-6炔基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6烯基、被一个-NR10aR10b取代的C2-6炔基、被一个或两个羟基基团和一个-NR10R10b取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R13)＝N-O-R13、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-(C＝O)-R14取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C1-6烷基、被一个R14取代的C2-6烯基、被一个R14取代的C2-6炔基、或R14；R4b是氢；或者R4a和R4b结合在一起形成＝O；Y是-O-或-C(＝O)-；Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基包含1个或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、羟基、氰基、C1-4烷基或卤素；或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基结合在一起，以此环A与Y-Z一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)的二环：R9a和R9b各自独立地代表氢、单或多卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、或任选地被一个取代基取代的C1-4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1-4烷基)氨基；R10a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、氰基C1-6烷基、被一个NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-C(＝O)-NR9aR9b取代的C1-6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、其中每个C1-6烷基任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基、R14、被一个R14取代的C1-6烷基、-(C＝O)-R14、C1-6烷基羰基-、C1-6烷基-O-羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单-或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个或两个羟基基团取代的单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基羰基-、被一个-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤素取代基取代的-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、被一个-S(＝O)2-C1-6烷基取代的其中-S(＝O)2-C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基、被一个-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的其中-NH-S(＝O)2-C1-6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基、被一个-NH-S(＝O)2-NR9aR9b取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-4烷基、或被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基；R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR9aR9b、-NR13-S(＝O)2-C1-6烷基、-NR13-S(＝O)2-NR9aR9b、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-O-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、-P(＝O)(OH)2、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；R13是氢或C1-4烷基；R14是C3-8环烷基或4、5或6元饱和杂环基，该杂环基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自由以下各项组成的组：氧代基、C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基氧基和NR9aR9b；x1是CR5a或N；x2是CR5b或N；x3是CR5c或N；每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、C1-4烷基氧基和羟基；R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基、单或多卤代C1-6烷基氧基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、被一个氰基取代的C1-6烷基、其中的C1-6烷基基团各自任选地被1个或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-O-羰基-、C1-6烷基氧基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、其中的C1-6烷基基团各自任选地被1或2个羟基基团取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基、被一个氰基取代的C1-6烷基氧基、以及被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基氧基；R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、羟基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)3、被一个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-羰基-、或被一个R12取代的C1-6烷基氧基；或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中y1是CR7a或N；y2是CH；R7a是氢；R7是氢、-NH2、-CH2OH、卤素或氰基；或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7结合在一起形成-CH＝CH-NH-；X是-CR1R1a-；R1是氢或C1-6烷基；R1a是氢；R2a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个选自由-NR9aR9b组成的组的取代基取代的C1-6烷基；R2b是氢；或者R2a和R2b结合在一起形成-CH2-CH2-、-CH2-NR2c-CH2-或＝O；R2c是氢、或被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C1-6烷基氧基取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；R4a是氢、C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基、或被一个R11取代的C1-6烷基；R4b是氢；或者R4a和R4b结合在一起形成＝O；Y是-O-或-C(＝O)-；Z是-CHR6-或-CH2-C≡C-；R6是氢、C1-4烷基-O-羰基-、C1-4烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-4烷基、或-C(＝O)-NR9aR9b；环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基含有1或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个R8取代基取代；每个R8独立地是氢、C1-4烷基氧基、氰基、或卤素；或与携带Y-Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基结合在一起，以此环A与Y-Z一起形成具有式(a-1a)、(a-2a)、(a-3a)、(a-4a)或(a-4b)的二环：R9a和R9b各自独立地代表氢、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、或C1-4烷基；R19a和R10b各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-6烷基-O-羰基-、单或多卤代C1-4烷基、或被一个羟基基团取代的C1-4烷基；R11是氰基、-NR10aR10b、任选地被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、-S(＝O)2-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基-、-C(＝O)-NR10aR10b、-COOH、或-P(＝O)(O-C1-4烷基)2；R12是-NR9aR9b、C1-6烷基氧基、或氰基；R13是氢或C1-4烷基；R14是5元饱和杂环基，该杂环基任选地被一个、二个或三个取代基取代，所述取代基选自下组，该组由以下各项组成：氧代基和C1-4烷基；x1是CR5a或N；x2是CR5b；x3是CR5c或N；每个R15独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、和C1-4烷基氧基；R5a和R5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、被一个或两个羟基基团取代的C1-6烷基、被一个-NR9aR9b取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、被一个羟基基团取代的C1-6烷基氧基、以及C1-6烷基氧基C1-6烷基氧基；R5b是氢、C1-6烷基、任选地被一个氰基取代的C3-6环烷基、氰基、单或多卤代C1-6烷基氧基、单或多卤代C1-6烷基、被一个羟基基团取代的C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷基氧基、-Si(CH3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：LA梅韦莱克，ML让蒂，TFAJ茹索姆，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE