多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)至(IX)所示的新的多氟取代的吡唑并嘧啶类化合物或盐、其制备方法，以及使用这些化合物和它们的制剂来治疗和抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症或病症的方法。

Fluorinated compounds as inhibitors of Bruton tyrosine kinase

The present invention provides a new multi fluorine substituted pyrazolo and pyrimidine compound or salt as shown in the form of (I) to (IX), and the preparation method of these compounds and the use of these compounds and their preparations to treat and inhibit autoimmune diseases or diseases, heterologous immune diseases or diseases, inflammatory diseases, and cancer or disease.

【技术实现步骤摘要】
多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂本申请是申请日为2015年4月27日、申请号为201580010345.8、专利技术名称为“多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其抑制布鲁顿氨酸激酶活性的方法。本专利技术还涉及一系列新的多氟取代的二苯甲酮和相应的硼酸酯，多氟取代的苯氧基苯和相应的硼酸酯，及其制备新方法。
技术介绍
布鲁顿氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrinhomology)结构域、TH(Techomology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Srchomology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomology1/Tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleyeetal:IbrutinibandnovelBTKinhibitorsinclinicaldevelopment.JournalofHematology&Oncology2013,6:59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。BTK功能下游有多种受体，包括生长因子，B细胞抗原，趋化因子和先天免疫受体，从而启动一个多元化范围内的细胞过程，如细胞增殖，存活，分化，运动，血管生成，细胞因子生产，抗原表达等。因此BTK在许多造血细胞信号传输途径中起重要作用，同时在B细胞激活，发育，存活和信号传导中也至关重要(Kurosaki,MolecularmechanismsinBcellantigenreceptorsignaling.CurrOPImm,1997,9(3):309-18)。已有证据证明B细胞对自身免疫应答和炎性反应有免疫调节作用。如CD20抗体利妥昔单抗(Rituxan)是消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂，用作治疗自身免疫性疾病如慢性淋巴细胞白血病和自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎。因此通过抑制B细胞活化过程中发挥关键作用的蛋白质激酶应该可以对于B细胞相关疾病病理有帮助。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(KilLP,etal:Bruton’styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.AmJBloodRes2013,3(1):71–83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。已知BTK抑制剂的选择性不理想：除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK,EGF，BLK,FGR，HCK,YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用。选择性更好的抑制剂副作用可能更小。已知BTK抑制剂体内生成多种衍生物，这也会影响药效和副作用。已知BTK抑制剂的药代动力学也可改善。
技术实现思路
本专利技术涉及BTK抑制剂用作治疗或抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症或病症的方法。包括给所述患者施用有效剂量由通式(I)或(II)表达的化合物，或它们的药学上可接受的盐。其中:Ar1和Ar2分别独立地为通式(III)或(IV):式中，A1,A2,A3,A4,A5,A6,A7,A8,A9和A10各自独立地是C或者N，当为N时，其上无取代基连接；R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9可独立地表示为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代；R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9优选为氢，氘，卤素，更优选为氢，氟；其中，R6,R7,R8或R9可以同嘧啶环上的NH2形成6-8元饱和的或不饱和的杂芳环或杂环；Ar1还可以选自取代或未取代的苯并芳基、苯并杂芳基，其中取代基优选氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代Q是O或S或者C(＝O)M1是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，烷基杂环烷基；这些碳链，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基的碳或氮原子上的氢原子可任选被氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，氰基，酰氨基或卤素所取代；Y是C(＝O)，NR11C(＝O)或S(＝O)2；R10，R11可独立地表示为氨基，环氨基，芳基，杂芳环基，杂环烷基，氧代杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙酰基，酰胺基，酰基，胍基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，其中的氨基，酰胺基，酰基，(C2-C6)烯基，烷基，烷氧基或环烷基可进一步任被氘，卤素，氨基，羟基，羟基烷基，羧基，酯基，酰胺基，硝基，氰基，三氟乙酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，(C3-C10)环烷基所取代；这些芳环或杂环的碳原子或氮原子上的氢可任被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，氰基，酰氨基，卤素所取代；Ar1最优选取自下式：Q优选为O，从而构成(X)和(XI)：式中，Ar2,M1,Y和R10的定义如前所述。其中：Ar2优选为为取代的苯基或杂芳基，优选为取代的苯基，进一步优选为更优选为从而形成(XII)和(XIII)：其中，M1是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，烷基杂环烷基。这些碳链，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，酰氨基或卤素所取代。M1优选为哌啶基或者吡咯烷基；其中，Y是C(＝O)，NR11C(＝O)或S(＝O)2，优选为C(＝O)，NR11C(＝O)，更优选为C(＝O)；其中，R10选自氨基，环氨基，芳基，杂芳环基，杂环烷基，氧代杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙酰基，酰胺基，酰基，胍本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物在制备用于治疗选自类风湿性关节炎、多发性脑脊髓硬化症、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮的自身免疫疾病的药物中的用途，其中所述化合物是由通式(I)表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐，

【技术特征摘要】
2014.04.29 CN 20141017578371.化合物在制备用于治疗选自类风湿性关节炎、多发性脑脊髓硬化症、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮的自身免疫疾病的药物中的用途，其中所述化合物是由通式(I)表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中:Ar1和Ar2分别由通式(III)和(IV)表示或是嘧啶或喹诺酮:其中，A1,A2,A3,A4,A5,A6,A7,A8,A9和A10各自独立地是C；R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9各自独立地选自H、NO2、CF3、Cl或F，条件是R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9中的至少两个是F，使得化合物是多氟的，且Ar1是四氟苯基、氟苯基、嘧啶或喹诺酮；Q是O；M1是哌啶基或吡咯烷基；Y是S、NRa或C(＝O)-，其中Ra是酰基、烷基、烯基或炔基；且R10为C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被氘所取代，其对映体、非对映体或其可药用的盐。2.化合物在制备用于治疗选自小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL),弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，多发性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症(WM)，滤泡性淋巴瘤(FL)，和套细胞淋巴瘤(MCL)的B细胞恶性肿瘤的药物中的用途，其中所述化合物是由通式(I)表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中:Ar1和Ar2分别由通式(III)和(IV)表示或是嘧啶或喹诺酮:其中，A1,A2,A3,A4,A5,A6,A7,A8,A9和A10各自独立地是C；R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9各自独立地选自H、NO2、CF3、Cl或F，条件是R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9中的至少两个是F，使得化合物是多氟的，且Ar1是四氟苯基、氟苯基、嘧啶或喹诺酮；Q是O；M1是哌啶基或吡咯烷基；Y是S、NRa或C(＝O)-，其中Ra是酰基、烷基、烯基或炔基；且R10为C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选被氘所取代，其对映体、非对映体或其可药用的盐。3.如权利要求1或2所述的用途，其中：Ar1由下式表示：4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中：Ar2由选自以下的式表示：5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的化合物是由下列结构式(IX)所表示的化合物，其对映体和非对映体或其可药用的盐：6.如权利要求5所述的用途，其中R1,R2,R4和R5是F，和R3是H。7.如权利要求5所述的用途，其中R2是F,和R1,R3,R4和R5是H。8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中M1是哌啶基和R10是乙烯基，其任选被氘所取代。9.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中M1是吡咯烷基和R10是乙烯基，其任选被氘所取代。10.如前述权利要求任一项所述的用途，其中R10是未取代的乙烯基，或氘取代的乙烯基。11.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物选自以下化合物，其对映体、非对映体及其其可药用的盐：12.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：13.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：14.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：15.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：16.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：17.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：18.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物是由下述结构式表示的化合物，其对映体、非对映体或其可药用的盐：19.如权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述化合物、其对映体、非对映体或其可药用的盐抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，具有0.5μM或更低的IC50。20.如权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述化合物、它们的对映体和非对映体或其可药用的盐抑制BTK，具有0.05μM或更低的IC50。21.如权利要求1或2的用途，其中所述化合物选自：1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮或其可药用盐；N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺、或其对映体、非对映体或其可药用盐；1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷基-1-基)丙-2-烯-1-酮、或其对映体、非对映体或其可药用盐；1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮、或其对映体、非对映体或其可药用盐；3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-1-(乙烯砜基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、或其对映体、非对映体或其可药用盐。22.制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷基-1-基)丙-2-烯-1-酮的方法，包括：在碱的存在下，将3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与丙烯酰基卤化物接触，以获得1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷基-1-基)丙-2-烯-1-酮。23.如权利要求22所述的方法，进一步包括：将(3R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯与酸接触，以获得3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的酸式盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，
申请(专利权)人：浙江导明医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33