布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了布鲁顿(Burton’s)酪氨酸激酶抑制剂，具体地，本发明专利技术中通过广泛而深入的研究，获得一类能够作为Btk抑制剂的化合物，实验结果表明，所述化合物对Btk具有良好的抑制效果。本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法，及其在制备药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体地说，本专利技术涉及布鲁顿(Burton’s)酪氨酸激酶抑制剂。
技术介绍
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传递过程(T Hunter，Cell,198750：823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长，迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经涉及到许多的人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。针对B细胞的基于蛋白质的治疗剂，如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu。Rev。Med。200455：477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的冶疗剂。通过B细胞受体(BCR)的信号传递控制一系列细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点，并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Burton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏己经显示阻断BCR信号传导，因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效的治疗方法。本专利技术以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物为目标,发现了高选择性的Btk抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用。本专利技术的第一方面，提供了具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受
的盐，氘代衍生物，或前药：式中，R1选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R3选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的4-8元环，所述4-8元环为饱和的或不饱和的；R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、C(O)R5，R5选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为取代的或非取代的。在另一优选例中，所述化合物的结构如式Ia所示：式中，R1选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R3选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的4-8元环，所述4-8元环为饱和的或不饱和的；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为取代的或非取代的。在另一优选例中，所述4-8元环为饱和的。在另一优选例中，所述4-8元环为不饱和的。在另一优选例中，所述4-8元环为取代的或非取代的。在另一优选例中，所述不饱和的4-8元环包括芳香环或非芳香环。在另一优选例中，所述R2和R3可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元环，所述5-6元环为饱和的或不饱和的。在另一优选例中，所述R1选自氢、卤素、C1-4烷基。在另一优选例中，所述R1选自氢、F、Cl、甲基。在另一优选例中，所述R2为甲基。在另一优选例中，所述R3为甲基。在另一优选例中，所述R2和R3一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原
子的4-8元环。在另一优选例中，所述R2和R3一起形成6元环，所述6元环为饱和的或不饱和的。在另一优选例中，所述R2和R3一起形成芳香环。在另一优选例中，所述化合物选自：本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：式II化合物与式III化合物和式IV化合物反应生成式I化合物，在另一优选例中，所述方法还包括步骤：在惰性溶剂中，将式III-3所示化合物与双联频哪醇硼酸酯反应，制得式III所示化合物；本专利技术的第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，(1)用于制备蛋白质激酶抑制剂；和/或(2)用
于制备治疗蛋白激酶相关疾病的药物。在另一优选例中，所述蛋白质激酶为布鲁顿(Burton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)。在另一优选例中，所述蛋白激酶相关疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、病理性肥大细胞反应。在另一优选例中，所述肿瘤包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、肺癌(包括纵隔癌)、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉癌、脑癌、血癌(白血病)、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。在另一优选例中，所述自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，含有安全有效量的本专利技术第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及，药学上可接受的载体。本专利技术的第五方面，提供了一种体外非治疗性的抑制蛋白质激酶的方法，所述方法包括步骤：将本专利技术第一方面所述的化合物与所述蛋白质激酶接触，从而抑制所述蛋白质激酶的活性。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，获得一类能够作为Btk抑制剂的化合物，实验结果表明，所述化合物对Btk具有良好的抑制效果。本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，及其在制备药物中的用途。术语在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C1-8烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-10烷基、氰基、OH、硝基、C3-10环烷基、C1-8烷氧基、氨基。除特别说明之处，本专利技术的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。如本文所用，术语“C1-8烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。如本文所用，术语“C2-8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐，氘代衍生物，或前药，其特征在于：式中，R1选自氢、卤素、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R2选自氢、卤素、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R3选自氢、卤素、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0‑3个选自N、O和S的杂原子的4‑8元环，所述4‑8元环为饱和的或不饱和的；R4选自氢、卤素、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、C(O)R5，R5选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为取代的或非取代的。

【技术特征摘要】
1.具有通式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐，氘代衍生物，或前药，其特征在于：式中，R1选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R3选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；或者R2和R3可一起形成包含0-3个选自N、O和S的杂原子的4-8元环，所述4-8元环为饱和的或不饱和的；R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2、C(O)R5，R5选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为取代的或非取代的。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式Ia所示：式中，R1选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R2选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CN、NO2；R3选自氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王能辉，
申请(专利权)人：宁波文达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33