一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法，该制备方法避免采用易爆的叠氮化合物及易过敏且具有基因毒性的氯化物，避免了无法工业化生产的柱层析纯化方法，反应条件温和安全，工艺步骤短，适合大规模工业化生产。其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法，属于医药领域。
技术介绍
目前多药耐药菌给世界范围内的临床抗感染治疗带来了严重的挑战，开发全新作用机制的抗菌药物也因此日益迫切。为此，进入新世纪以来，新型的噁唑烷酮类抗菌药物逐渐被开发出来，代表性的如美国法玛西亚普强公司开发的利奈唑胺，该药于2000年经FDA批准在美国上市，这是全球首个上市的噁唑烷酮类抗菌药物。之后，美国Cubist公司开发的磷酸泰地唑胺也于2014年经FDA批准在美国上市。我们和中科院上海药物所杨玉社课题组联合开发了一种新型噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式I所示：其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。研究结果显示，式I的新型噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。杨玉社课题组在期刊文献(“Solubility-Driven Optimization of(Pyridin-3-yl)Benzoxazinyloxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent”；Guo,Bin；Fan,Houxing；Xin,Qisheng；Chu,Wenjing；Wang,Hui；Huang,Yanqin；Chen,Xiaoyan；Yang,Yushe；Journal of Medicinal Chemistry,2013,56,2642-2650)中报道了式I的新型噁唑烷酮类抗菌药物的合成方法，反应路线如下：上述反应路线存在几个缺点：首先是安全问题，反应涉及易爆的叠氮化合物，而且是90℃高温下反应；工艺采用的氯化物是易过敏的化合物，同时还具有基因毒性。其次，工艺步骤长，涉及10步反应，后处理普遍采用柱层析，不适合工业化大生产。该路线中涉及到一个关键的手性中间体VII(以下记为噁唑烷酮类抗菌药物中间体)，其合成效率对整条路线具有重要的影响。
技术实现思路
本专利技术提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法，该制备方法避免了易爆的叠氮化合物的使用，具有更高的安全性；并且反应步骤缩短，适合工业化大生产。一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)Weinreb酰胺II和2,4-二溴吡啶在金属试剂的作用下发生酰化反应得到化合物IV；(2)化合物IV在催化剂及氢供体的存在下发生手性还原反应，得到化合物V；(3)化合物V在酸的作用下进行脱保护反应得到化合物VI；(4)化合物VI在环化试剂的存在下进行环化反应得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；本专利技术中，采用Weinreb酰胺II作为起始原料，以较高的效率得到的用于合成噁唑烷酮类抗菌药物的关键手性中间体，不需要再对氯化物进行叠氮化操作，避免了易爆叠氮化物的产生和使用，操作更加安全，便于进行工业化生产；同时，还避免了易过敏且具有基因毒性的氯化物中间体的使用。步骤(1)中，作为优选，所述的金属试剂为有机锂试剂或格氏试剂。当使用有机锂试剂进行反应时，先使2,4-二溴吡啶与正丁基锂发生形成金属锂试剂，然后加入Weinreb酰胺II进行反应；当使用格氏试剂时，直接将2,4-二溴吡啶与镁反应形成格氏试剂，然后再与Weinreb酰胺II进行反应。作为进一步的优选，所述的金属试剂为正丁基锂，采用正丁基锂时反应的收率更高。作为优选，步骤(2)中，手性还原的方法包括Noyori不对称氢转移反应、CBS还原或酶催化还原法。作为进一步的优选，手性还原的方法为Noyori不对称氢转移反应，采用Noyori不对称氢转移反应的效果较好。此时，所述的催化剂由钌催化剂和配体组成，所述的钌催化剂为二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺，此时成本较低，产物的ee值较高，并且反应便于控制。作为优选，步骤(2)中，所述的氢供体为摩尔比为5:2的甲酸-三乙胺。作为优选，步骤(3)中，所述的酸为三氟乙酸或盐酸；作为进一步优选，步骤(3)中，所述的酸为盐酸，采用盐酸反应成本更低，产品纯度更高。作为优选，步骤(4)中，所述的环化试剂由N,N’-羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶组成。步骤(4)中，环化反应的溶剂优选为四氢呋喃，采用四氢呋喃作为反应溶剂的时候，可以明显提高反应收率，减少副反应。本专利技术还提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：(A)按照权利要求1～8任一项所述的制备方法制得所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；(B)噁唑烷酮类抗菌药物中间体和化合物VIII在偶联催化剂的作用下发生Suzuki偶联反应得到化合物IX；(C)化合物IX在磷酸单酯化试剂存在下发生酯化反应，经过后处理得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物；其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。作为优选，步骤(B)中，所述的偶联催化剂为钯催化剂或镍催化剂；作为进一步的优选，步骤(B)中，所述的偶联催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。作为优选，步骤(C)中，所述的磷酸单酯化试剂为POCl3/Et3N或POCl3/PO(OEt)3；作为进一步的优选，步骤(C)中，所述的磷酸单酯化试剂为POCl3/Et3N。步骤(C)中，所得到的产物可以为噁唑烷酮类抗菌药物的游离酸，也可以为相应的可药用盐。当需要得到相应的药用盐时，所述的后处理还包括加碱成盐操作，作为优选，M为Na，所述的碱为甲醇钠或异辛酸钠；作为进一步的优选，步骤(7)中，所述的碱为异辛酸钠。化合物IV和V由于Boc取代基的空间位阻较大，导致单键旋转受阻，从核磁共振氢谱上可以发现，产物为一对旋转异构体(rotamer)，原料II也存在相同的旋转异构体现象，参见其合成文献报道(“Conversion of -Amino Acids into Bioactive o-Aminoalkyl Resorcylates and Related Dihydroxyisoindolinones”；Bhavesh H.Patel,Andrew M.Mason,Hetal Patel,R.Charles Coombes,Simak Ali,and Anthony G.M.Barrett；Journal of Organic Chemistry,2011,76,6209-6217)。同现有技术相比，本方法避免了原工艺中采用的易爆的叠氮化合物及易过敏且具有基因毒性的氯化物，反应条件温和安全；而且工艺步骤缩短至7步反应，所有产品均通过重结晶提纯，避免了柱层析等无法工业化生产的后处理方法。附图说明图1按照实施例1制备的化合物IV核磁共振氢谱(rotamer)；图2按照实施例1制备的化合物IV高分辨质谱；图3按照实施例3制备的化合物V核磁共振氢谱(rotamer)；图4按照实施例3制备的化合物V高分辨质谱；图5按照实施例6制备的化合物VI核磁共振氢谱；图6按照实施例6制备的化合物VI高分辨质谱；图7按照实施例8制备的化合物VII核磁共振氢谱；图8按照实施例8制备的化合物VII高分辨质谱；图9按照实施例9制备的化合物IX核磁共振氢谱；图10按照实施例9制备的化合物IX高分辨质谱；图11按照实施例12制备的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)Weinreb酰胺II和2,4‑二溴吡啶在金属试剂的作用下发生酰化反应得到化合物IV；(2)化合物IV在催化剂及氢供体的存在下发生手性还原反应，得到化合物V；(3)化合物V在酸的作用下进行脱保护反应得到化合物VI；(4)化合物VI在环化试剂的存在下进行环化反应得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；

【技术特征摘要】
1.一种噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)Weinreb酰胺II和2,4-二溴吡啶在金属试剂的作用下发生酰化反应得到化合物IV；(2)化合物IV在催化剂及氢供体的存在下发生手性还原反应，得到化合物V；(3)化合物V在酸的作用下进行脱保护反应得到化合物VI；(4)化合物VI在环化试剂的存在下进行环化反应得到所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体；2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属试剂为有机锂试剂或格氏试剂。3.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属试剂为正丁基锂。4.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，手性还原的方法包括Noyori不对称氢转移反应、CBS还原或酶催化还原法。5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类抗菌药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的催化剂由钌催化剂和配体组成；所述的钌催化剂为二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺；步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵胜贤，祝方猛，赵能选，厉昆，马向红，储结根，付凌燕，曹哲俊，
申请(专利权)人：浙江普洛得邦制药有限公司，优胜美特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33