【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体而言涉及泊沙康唑、组合物、中间体、其合成方法及其在合成泊沙康唑中的用途。
技术介绍
泊沙康唑(CAS登记号为171228-49-2；CAS名称：2，5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-(2，4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[1-(1S，2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-D-苏-戊糖醇)，用于预防和治疗侵袭性真菌感染、耐药或其他药物无效的侵袭性真菌感染，结构如下：制备泊沙康唑的重要中间体之一为式IX化合物，其中Q为取代的或未被取代的苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对氯苯磺酰基等。专利US5403937A中报道了该中间体的合成(一)，其特点是以R-4-苄基恶唑烷酮为手性辅基，将酸(1)与R-4-苄基恶唑烷酮反应得到的化合物(2)在三乙胺和四氯化钛介导下与三聚甲醛的不对称羟亚甲基化得化合物(3)，随后经分子内的碘醚化反应立体选择性地得到四氢呋喃中间体(4)(顺/反...
【技术保护点】
式III的化合物，其中，R选自C1‑C4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的苄基，优选异丙基；两个Ar可以相同或不同，各自独立地选自取代的或未被取代的芳基，优选取代的或未被取代的苯基，如对甲氧苯基，所述化合物优选为固体形式。
【技术特征摘要】
1.式III的化合物，
其中，
R选自C1-C4烷基、取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的
苄基，优选异丙基；
两个Ar可以相同或不同，各自独立地选自取代的或未被取代的芳基，
优选取代的或未被取代的苯基，如对甲氧苯基，
所述化合物优选为固体形式。
2.式IV的化合物，
其中，
R和Ar如上定义，
所述化合物优选为固体形式。
3.式V的化合物，
其中，
R和Ar如上定义；并且
A为Br、Cl或I，优选Br，
所述化合物优选为固体形式。
4.式VI的化合物，
其中，
A选自Cl或Br，优选Br，
所述化合物优选为固体形式。
5.式VII的化合物，
其中，
A选自Cl或Br，优选Br，
所述化合物优选为固体形式。
6.一种制备式III的化合物的方法，
所述方法包括：
使式I的化合物与式II的化合物发生酰化反应，
其中，
R和Ar如上定义。
7.权利要求6所述的方法，其中：
所述酰化反应采用选自以下各项中的一种或多种酰化试剂：草酰氯、
特戊酰氯，二氯亚砜、POCl3、PCl3、PCl5，优选草酰氯、二氯亚砜或
特戊酰氯；和/或
所述酰化反应在选自以下各项中的一种或多种碱的存在下进行：有机
金属试剂如丁基锂、二异丙基胺锂，或有机叔胺(如三乙胺、二异丙基
乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啡啉)与无水氯化锂的混合
物；和/或
所述酰化反应优选在丁基锂，或者特戊酰氯和三乙胺与无水氯化锂
的混合物的存在下进行；和/或
所述酰化反应在极性非质子溶剂的存在下进行，如含氯溶剂、醚类溶
剂，优选四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或其混合物。
8.一种制备式IV的化合物的方法，
所述方法包括：
将式III的化合物用三聚甲醛进行羟亚甲基化，
其中，
R和Ar如上定义。
9.根据权利要求8所述的方法，其中：
所述羟亚甲基化在有机碱和四氯化钛作用下进行；和/或
所述有机碱是选自以下各项中的一种或多种：有机叔胺，如三乙胺、
三叔丁基胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙基胺，优选三乙胺或二异丙基
乙基胺；和/或
所述羟亚甲基化在由选自以下各项组成的组中的一种或多种溶剂
中进行：非质子溶剂如含氯溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，优选二氯甲烷、
1，2-二氯乙烷。
10.一种制备式V的化合物的方法，
所述方法包括：
使式IV的化合物与卤化试剂反应，
其中，
R和Ar如上定义；
A为Br、Cl或I。
11.权利要求10所述的方法，其中：
所述反应在中性或碱性条件下进行；和/或
所述卤化试剂包括选自以下各项中的一种或多种：卤素、二卤海因、
N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-氯代丁二酰亚胺
(NCS)，优选碘、NIS溴、NBS或二溴海因；和/或
所述反应在选自以下各项中的一种或多种的碱的存在下进行：碱金属
氢氧化物、金属碳酸化合物、金属碳酸氢化物，优选碳酸氢钠；和/或
所述反应在选自由以下各项组成的组中的一种或多种溶剂中进行：极
性非质子溶剂如四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯及质子溶剂如水，醇类溶剂，
优选四氢呋喃与水的混合物。
12.一种制备式VI的化合物的方法，
所述方法包括：
将式V的化合物水解，
其中，
R和Ar如上定义；
A为Br、Cl或I。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述水解在碱性条件下进行。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述水解在选自以下各项中
的一种或多种碱的存在下进行：碱金属氢氧化物、金属碳酸化合物，优选
氢氧化钠。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述水解在选自由以下各项
组成的组中的一种或多种溶剂中进行：有机极性质子或非质子性溶剂与水
的混合物，优选四氢呋喃与水。
16.一种制备式VII的化合物的方法，
所述方法包括：
将式V的化合物还原，
其中，
R和Ar如上定义；
A为Br、Cl或I。
17.权利要求16所述的方法，其中：
所述还原氢化使用选自以下各项中的一种或多种的还原剂：氢化物还
原剂，优选硼氢化锂；和/或
所述还原在由选自以下各项中的一种或多种组成的溶剂中进行：甲醇、
乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。
18.一种制备式VII的化合物的方法，
所述方法包括：
将式VI的化合物还原，
其中，
A为Br或Cl。
19.权利要求18所述的方法，其中所述还原使用选自以下各项中的
一种或多种还原剂：二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠/BF3-
乙醚、双二氢铝钠、硼氢化钠/氯化铝或硼烷/氯化铝、硼氢化钠/碘、、红
铝溶液。
20.权利要求18所述的方法，其中所述还原在选自由以下各项组成
的组中的一种或多种溶剂中进行：有机极性非质子性溶剂，如四氢呋喃、
甲苯、二氯甲烷，优选四氢呋喃、甲苯。
21.一种制备式IX的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
g)使式VII的化合物与1，2，3-三氮唑碱金属盐或1，2，3-三氮唑
反应，
生成式VIII的化合物，
f)将式VIII的化合物磺酰化；
其中，
Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基，优选对甲苯磺酰基、对氯苯
磺酰基；
A为Br；
所述方法还任选包括以下步骤：
根据权利要求16至20中的任一项所述的方法制备式VII的化合物。
22.权利要求21所述的方法，其中：
步骤g)在选自以下各项中的一种或多种碱的存在下进行：金属氢化物、
金属醇化物、金属碳酸化合物，如NaH、KH、醇钠、Na2CO3、K2CO3；<...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑志国，
申请(专利权)人：浙江奥翔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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