一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了瑞舒伐他汀钙中间体即式I所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：a) 以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备式IV化合物；b)所得化合物IV与甲基胍盐酸盐和氢氧化钾反应得到式III化合物；c)化合物III与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物；d)式II与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应得到式I化合物；其反应路线如下所示：本发明专利技术方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求、生产成本低、易于规模化生产等优点，具有显著性工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及瑞舒伐他汀钙，具体涉及瑞舒伐他汀钙关键中间体的制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙，化学名：(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。其结构式如下：本专利技术涉及的式I所示化合物是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，欧洲专利EP521471公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中就涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：该工艺的主要缺陷是：1、工艺中需要用到DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基1，4苯醌)，该化合物毒性非常大；2、工艺中使用的4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP(过钌酸四丙基铵)及DIBAL-H都非常昂贵；3、DIBAL-H还原需要在低温下反应(-70～-40℃)，耗能、设备和生产成本都会很大，很不利于工业化声场；4、反应收率低。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本专利技术的目的是提供一种操作简单、成本低、易于实现规模化的制备瑞舒伐他汀钙中间体式I的方法，以满足工业化制备的要求。本专利技术的目的是这样实现的：一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的制备方法，采用如下反应路线制的：a)以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱性条件下经过缩合反应制得1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮(化合物IV)；b)化合物IV与甲基胍盐酸盐发生关环反应得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺(化合物III)；c)化合物III与甲磺酰氯发生取代反应得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶(化合物II)；d)化合物II与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到5-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶(化合物I)。所述碱选自钠、钠氢、乙醇钠中的一种或几种组合。步骤a)中对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱性条件下0～90℃进行反应制备化合物IV；其中对氟苯乙酮、异丁酸乙酯和碱的摩尔比以1∶0.9～1.1∶1.5～4为佳。作为优选方案的反应过程为：氮气保护下，将1.5～4倍量的碱(物质的量为单位)溶于醇溶剂中，搅拌下加入1倍量的对氟苯乙酮(物质的量为单位)和1～1.5倍量的异丁酸乙酯(物质的量为单位)。在0～90℃搅拌反应4～8h，最后经分离提纯得到式IV的化合物。反应选用的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选异丙醇。步骤b)中化合物IV与甲基胍酸盐和氢氧化钾在60～80℃下反应得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍盐酸盐与氢氧化钾的摩尔比以1∶1～1.5∶2.5～4为佳。作为优选方案的反应过程为：将1倍量的化合物IV(物质的量为单位)，1～1.5倍量的甲基胍盐酸盐(物质的量为单位)和2.5～4倍量的氢氧化钾(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在60～90℃下搅拌反应12h，最后经分离提纯得到式III的化合物。反应选用的有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃，优选溶剂为异丙醇。步骤c)中化合物III与甲磺酰氯在惰性气体保护下于0～25℃下反应制备式II化合物；其中化合物III、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比以1∶3～5∶1～1.2为佳；作为优选方案的反应过程为：将1倍量的化合物III(物质的量为单位)，3～5倍量的三乙胺(物质的量为单位)和1～1.2倍量的甲磺酰氯(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在0～25℃下搅拌反应12～36h，最后经分离提纯得到式II的化合物。该反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯，优选二氯甲烷。步骤d)中化合物II与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到化合物I；其中化合物II、DMF和三氯氧磷的摩尔比以1∶1～1.1∶1～2.5为佳。作为优选方案的反应过程为：将1～2.5倍量三氯氧磷(物质的量为单位)于反应瓶中，滴加1倍量化合物II(物质的量为单位)和1～1.1倍量的N，N-二甲基甲酰胺混合溶液。在98～108℃搅拌反应4～6小时，最后分离提纯得到化合物I。技术效果本专利技术以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯为起始原料，原料来源广泛，价廉易得。在关环过程中没有使用到毒性巨大的DDQ，有效保证了操作人员的安全，符合绿色化学的理念。工艺中没有使用到4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP(过钌酸四丙基铵)、DIBAL-H等非常昂贵的物料，有效降低了生产成本。本专利技术反应条件温和，能耗低，不需要特殊的反应设备，而且操作简单，可实现一锅进行，易于规模化生产。本专利技术所用溶剂可实现同步回收，不仅节约了成本，还保护了环境。总之，采用本专利技术方法可更好地满足工业化批量生产瑞舒伐他汀钙中间体(式I)的要求，具有显著性工业应用价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细、完整地说明。实施例1：1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮(化合物IV)的合成向0.5L的三口烧瓶中加入150g异丙醇，后分批加入6.9g钠，强烈搅拌钠溶解完全后，滴加对氟基苯乙酮13.81g(0.1mol)和异丁酸乙酯11.62g(0.1mol)溶于80g异丙醇的溶液。反应液于82℃回流反应6h，再冷却至室温，搅拌过夜。大量产品析出，过滤得类白色成品，40℃鼓风烘箱烘干至恒重，得18g，收率86％。核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)如下：1.30(d，J＝7.0Hz，6H，CH3)，2.61(m，1H，CH)，4.15(s，1H，CH2)，7.18～7.12(m，2H，Ar-H)，7.93～7.87(m，2H，Ar-H)。实施例2：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺(化合物III)的合成向250ml的三口烧瓶中加入10.4g(0.05mol)化合物IV、6g(0.055mol)甲基胍盐酸盐，8.4g(0.15mol)氢氧化钾、100ml异丙醇，升温回流反应过夜。反应结束，减压蒸馏除去异丙醇，自然冷却至10℃，过滤，少量异丙醇淋洗滤饼，所得滤饼于50℃真空烘箱烘干至恒重。得灰白色固体11.4g，收率93％。核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂DMSO)如下：1.25(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，2.98(d，3H，CH3)，3.18(m，1H，CH)，4.98(s，1H，NH)，6.71(s，1H，Ar-H)，7.16～7.10(m，2H，Ar-H)，7.52～7.47(m，2H，Ar-H)。实施例3：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶(化合物II)的合成氮气保护下，向250ml的三口烧瓶中加入9.8g(0.04mol)化合物III和1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其反应路线如下所示：a) 以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱的作用下经过缩合反应制得1‑（4‑氟苯基）‑4‑甲基戊‑1,3‑二酮，即化合物IV；b) 化合物IV与甲基胍盐酸盐发生关环反应得到4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑N‑甲基嘧啶‑2‑胺，即化合物Ⅲ；c) 化合物Ⅲ与甲磺酰氯发生取代反应得到4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶，即化合物II；d) 化合物Ⅱ与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到5‑(甲酰基)‑4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基]嘧啶，即化合物I。

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体式I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其反应路线如下所示：
a)以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱的作用下经过缩合反应制得1-（4-氟苯基）-4-甲基戊-1,3-二酮，即化合物IV；
b)化合物IV与甲基胍盐酸盐发生关环反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺，即化合物Ⅲ；
c)化合物Ⅲ与甲磺酰氯发生取代反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶，即化合物II；
d)化合物Ⅱ与DMF和三氯氧磷发生Vilsmeier反应得到5-(甲酰基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[（N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶，即化合物I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱选自氢化钠、钠、乙醇钠中的一种或几种组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述对氟苯乙酮、异丁酸乙酯及碱摩尔比为1:0.9~1.1:1.5~4；所述对氟苯乙酮与异丁酸乙酯在碱性条...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟齐昌，陈琳，高河勇，冉勇，
申请(专利权)人：重庆安格龙翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50