制备高纯度3-氯-4-甲氧基苄胺的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备3-氯-4-甲氧基苄胺的方法，具体为：以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在四氢呋喃中和三氯氧磷的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基苄氯，再与乌洛托品在乙醇中制得季铵盐，接着将季铵盐在盐酸的作用下水解，用氢氧化钾调成碱性，蒸馏得目标化合物3-氯-4-甲氧基苄胺。本发明专利技术公开的制备方法，操作简便，收率高达72%～85%，纯度在99.3%以上，克服现有技术不足，适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于有机合成领域，具体涉及制备3-氯-4-甲氧基苄胺的方法。
技术介绍
：3-氯-4-甲氧基苄胺，CAS号为247569-42-2，结构如下：3-氯-4-甲氧基苄胺是制备阿伐那非(avanafil)的重要中间体，而阿伐那非是作用良好的治疗ED药物，中国专利CN103845333A还表明其具有改善更年期如焦虑、抑郁等症状的作用，因而研究3-氯-4-甲氧基苄胺的工艺具有重要的意义。目前，关于3-氯-4-甲氧基苄胺的制备方法相关报道主要有：1)文献JournalofMedicinalChemistry；vol.31；nb.10；(1988)；p.1941-1946公开的以对甲氧基苄胺为原料，乙酸作反应溶剂，经氯气氯化制得其制备路线如下：从上述制备路线中可以看出，氯化反应采用氯气，在大规模生产中，对工厂人员的操作和安全性要求较高，且得到3-氯-4-甲氧基苄胺收率低。在专利WO2005066139中，以磺酰氯替代氯气，安全性有较大改善。2)文献JournalofMedicinalChemistry；vol.41；nb.18；(1998)；p.3367-3372公开的以对甲氧基苯甲醛为原料，经磺酰氯氯化、与甲酸和甲酰胺的Leuchart反应，最后采用盐酸水解制得。其制备路线如下：从上述制备路线中可以看出，Leuchart反应的反应温度130℃，对反应设备要求很高，且收率不高。目前，现有技术中披露的方法合成的3-氯-4-甲氧基苄胺纯度普遍不高，作为医药中间体，不利于下一步反应。综上所述，目前合成的收率较低，纯度不高，不利于工业化生产。
技术实现思路
：为了解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种制备3-氯-4-甲氧基苄胺的方法。为了实现专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种制备3-氯-4-甲氧基苄胺的方法，采用以下步骤：1)以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在四氢呋喃中和三氯氧磷的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基苄氯；2)将步骤1)制得的3-氯-4-甲氧基苄氯与乌洛托品在乙醇中制得相应季铵盐；3)将步骤2)制得的季铵盐在盐酸的作用下水解，用氢氧化钾调成碱性，蒸馏得目标化合物3-氯-4-甲氧基苄胺。本专利技术技术路线如下：步骤1)的氯代反应温度为30～80℃，优选反应温度35～45℃；上述3-氯-4-甲氧基苄醇与三氯氧磷的物质的量之比以1∶1～1.5为佳。步骤2)成季铵盐反应温度为20～75℃，优选反应温度60～75℃。上述3-氯-4-甲氧基苄氯与乌洛托品的物质的量之比以1∶1～1.2为佳。步骤3)水解反应温度为20～80℃，优选反应温度40～50℃。技术效果：1、本专利技术以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在四氢呋喃和三氯氧磷的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基苄氯，与乌洛托品成季铵盐，接着水解制得3-氯-4-甲氧基苄胺，原料价廉易得，工艺路线短，反应条件温和，设备要求低。2、本专利技术操作对实验人员的健康危害小，符合绿色化学理念，所用溶剂可以实现同步回收，进一步降低了成本。3、本专利技术收率高达72％～85％，纯度在99％以上，终产物中3-氯-4-甲氧基苄氯的含量低于千分之一，适合工业化生产。具体实施方式：实施例1化合物I3-氯-4-甲氧基苄氯的制备在2L三口瓶中加入800ml四氢呋喃和138g3-氯-4-甲氧基苄醇，5mlDMF，搅拌下滴加96g三氯氧磷。滴毕缓慢升温至回流反应，直至HPLC显示3-氯-4-甲氧基苄醇小于0.5％以下。降至室温以下，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液800ml，搅拌10min分层。水层用四氢呋喃萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，35℃水浴旋蒸，得144g3-氯-4-甲氧基苄氯，收率94.3％，[M+H]+＝191。实施例2化合物II的制备在1L三口瓶中加入500ml无水乙醇，93g乌洛托品，控制20～30℃滴加114g3-氯-4-甲氧基苄氯。滴毕缓慢升温至回流反应2h，降温至20℃，得到化合物II，不经分离直接投入下一步反应。实施例33-氯-4-甲氧基苄胺的制备往实施例2中滴加350g浓盐酸，滴毕缓慢升温至50℃反应1h。降温至20℃，过滤，滤液用氢氧化钾调碱至pH值13，减压精馏收集馏分110～115℃(1mmHg)，得无色油状物3-氯-4-甲氧基苄胺81g，收率80％，纯度在99.3％。[M+H]+＝172，1HNMR(DMSO-D6)：3.86(3H，s)，3.94(2H，s)，7.19(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.61(1H，d，)，δ8.40(2H，brs)。实施例4-6，以以下参数运行，其余与实施例1-3相应步骤相同。本专利技术实施例4-6制得的3-氯-4-甲氧基苄胺总收率为74％～82％，纯度在99.3％以上，终产物中化合物I的含量低于千分之一。本专利技术方法操作简单，收率高，纯度高，适合工业化生产。以上实施例只用于对本专利技术的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本专利技术的精神和范围的情况下，应当可以做出各种修改与变更。因此本专利技术的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。本专利技术所用原料均为市售产品，如无特别注明，均为市售购买化学纯或分析纯。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备3‑氯‑4‑甲氧基苄胺的方法，采用以下步骤：1)  以3‑氯‑4‑甲氧基苄醇为起始原料，在四氢呋喃中和三氯氧磷的作用下氯代制得3‑氯‑4‑甲氧基苄氯，所述3‑氯‑4‑甲氧基苄醇与三氯氧磷的物质的量之比为1:1～1.5；2)  3‑氯‑4‑甲氧基苄氯与乌洛托品在乙醇中制得相应季铵盐，所述3‑氯‑4‑甲氧基苄氯与乌洛托品的物质的量之比为1：1～1.2；3)  将步骤2）制得的季铵盐在盐酸的作用下水解，用氢氧化钾调成碱性，蒸馏得目标化合物3‑氯‑4‑甲氧基苄胺；具体技术路线如下：。

【技术特征摘要】
1.一种制备3-氯-4-甲氧基苄胺的方法，采用以下步骤：
1)以3-氯-4-甲氧基苄醇为起始原料，在四氢呋喃中和三氯氧磷的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基苄氯，所述3-氯-4-甲氧基苄醇与三氯氧磷的物质的量之比为1:1～1.5；
2)3-氯-4-甲氧基苄氯与乌洛托品在乙醇中制得相应季铵盐，所述3-氯-4-甲氧基苄氯与乌洛托品的物质的量之比为1：1～1.2；
3)将步骤2）制得的季铵盐在盐酸的作用下水解，用氢氧化钾调成碱性，蒸馏得目标化合物3-氯-4-甲氧基苄胺；
具体技术路线如下：
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）的氯代反应温度为30~80℃。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1）的氯代反应温度为35~45℃。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤2）成季铵盐反应温度为20~75℃。
5.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，陈琳，高河勇，钟齐昌，
申请(专利权)人：重庆安格龙翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50