一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法技术

本发明专利技术一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯方法，在室温下将原料D-葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，加热，回流，生成1-脱氧-1-（N,N-氨基）-D-果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，烘干，得到1-脱氧-1-（N,N-氨基）-D-果糖，上述的1-脱氧-1-（N,N-氨基）-D-果糖与CaO搅拌溶解在乙醇和水中，加热回流，反应完全后，冷却，将溶剂旋干，然后加入水和草酸水合物，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置冷却，再用丙酮进行重结晶得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。本发明专利技术工艺合理、操作简单、成本低廉，反应时间短和产率高。

【技术实现步骤摘要】
一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法
本专利技术属于化工领域，涉及一种内酯化合物，具体来说是一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法。
技术介绍
2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯是一种重要的医药中间体，可以用于制备核苷类药物。核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤方面有广阔的应用领域，如抗丙型肝炎病毒(简称HCV)药物。沸点：396.13℃，其结构式如右式所示。目前，已知的2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的主要制备方法有三种，它们分别是：第一种方法(Hong-Se2,Han-YoungK.Tetrahedron,2010,66:4307-4317)以D-葡萄糖为起始原料，在乙醇、乙酸和二甲胺的作用下，异构转化成D-果糖，然后经过形成钙盐、离子交换、溶解、减压蒸馏重结晶等多步操作得到粗产品。由于该方法操作繁琐复杂，难以实现工业化。第二种方法(HotchkissDavid,FleetGeorge,HeinzThomas,etal.WO2007025304)以D-果糖为原料，先与二苄胺反应，再进行内酯化反应，历时51h反应后，得到收率为13％。该方法虽然反应步骤少，但是反应时间较长，收率较低。第三种方法(RichardS,NaryanC,FrankW.US:7598373B2)以D-果糖为原料，经过形成钙盐、CO2除去钙离子、调节pH、减压除水、四氢呋喃萃取、减压蒸馏、重结晶后得到产物，其中反应时长约为12h，产率16.9％。该方法相对于方法二反应时间大大缩减，产率也略有提高，但是流程复杂，操作难度略有增加。综上所述，以上的三种方法均存在着一些问题，阻碍了工业化生产的进程，因此，开发一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯高效制备方法迫在眉睫，在保证较高的收率的情况下，缩短反应时间，提高工业化运作效率。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，所述的这种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法解决了现有技术中的制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法产率低、成本昂贵、危险系数高的技术问题。本专利技术提供了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯方法，包括以下步骤：(1)一个以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖的步骤，在室温下将原料D-葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，D-葡萄糖与二苄胺的摩尔比为1:1-1.2，加热至70-80℃后，回流3-5h，生成1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，对得到的白色固体过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，抽干，烘干，得到1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖；(2)一个通过1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖发生Amadori重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的步骤，将步骤(1)得到的1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖与CaO搅拌溶解在乙醇和水中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与氧化钙的摩尔比为0.9～1.1:1.5，加热至70-80℃，回流4-6h，反应完全后，冷却至室温，将溶剂乙醇旋干，然后加入水和草酸水合物，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置冷却到-20℃～-40℃，析出白色固体，再用丙酮进行2-4次重结晶得到产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。具体的，所述的二苄胺、醋酸和乙醇的质量体积比为70～95g:18ml:420ml。具体的，在加入氧化钙的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与乙醇和水的质量体积比为80g:400～450ml:160～200ml。具体的，在加入水喝草酸水合物的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与水、草酸水合物的质量体积比为80g:250～350ml:110～130ml。步骤(1)反应式如下所示：步骤(2)反应式如下所示：本专利技术以D-葡萄糖为原料，采用二苄胺路线，通过两步反应，得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。本专利技术和已有技术相比，其技术进步是显著的。本专利技术的制备方法，工艺合理、操作简单、成本低廉，反应时间短和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化。附图说明附图1为本专利技术实施例1得到的产品的GC谱图；附图2为本专利技术实施例1得到的产品的HPLC谱图。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面结合具体实施例对本专利技术进行阐述：实施例1：(1)第一步反应投料如下表所示，室温下，单口瓶加入D-葡萄糖、二苄胺、醋酸、乙醇，加热至70℃。原料名称规格MW(g/mol)投料量mol％(eq)D-葡萄糖99％180.1660g1.0二苄胺工业.197.1275g1.0醋酸CP.--18ml--乙醇工业--420ml7(v/m)反应3h，有白色固体生成，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。对析出的固体进行过滤，用无水乙醇200ml洗涤滤饼，抽干，烘干。得1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖白色固体112g，HPLC≥98％，收率90％。(2)第二步反应投料如下表所示，室温下，反应瓶中加入80g1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖、氧化钙、乙醇和水，加热至70℃。反应4h，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。将乙醇旋干，加入300ml水，加入123g草酸二水化合物，析出大量的草酸钙，过滤，滤饼用自来水(50ml)洗涤一次。滤液减压旋干，得黑色粘稠状液体。加入200ml丙酮。静置并冷却至-20℃，析出白色固体，减压过滤，少量丙酮洗涤(40ml)，并进行2次重结晶。得到10g成品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯，NMR≥95％，收率20％。实施例2：(1)第一步反应投料如下表所示，室温下，单口瓶加入D-葡萄糖、二苄胺、醋酸、乙醇，加热至75℃。原料名称规格MW(g/mol)投料量mol％(eq)D-葡萄糖99％180.1660g1.0二苄胺工业.197.1282.5g1.1醋酸CP.--18ml--乙醇工业--420ml7(v/m)反应4h，有白色固体生成，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。对析出的固体进行过滤，用无水乙醇200ml洗涤滤饼，抽干，烘干。得1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖白色固体118g，HPLC≥98.3％，收率91％。(2)第二步反应投料如下表所示，室温下，反应瓶中加入80g1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖、氧化钙、乙醇和水，加热至75℃。反应5h，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。将乙醇旋干，加入300ml水，加入125g草酸二水化合物，析出大量的草酸钙，过滤，滤饼用自来水(50ml)洗涤一次。滤液减压旋干，得黑色粘稠状液体。加入200ml丙酮。静置并冷却至-30℃，析出白色固体，减压过滤，少量丙酮洗涤(40ml)，并进行3次重结晶。得到12g成品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯，NMR≥95.6％，收率21％。实施例3：(1)第一步反应投料如下表所示，室温下，单口瓶加入D-葡萄糖、二苄胺、醋酸、乙醇，加热至80℃。原料名称规格MW(g/mol)投料量mol％(eq)D-葡萄糖99本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯方法，其特征在于包括以下步骤：（1）一个以D‑葡萄糖为原料合成1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖的步骤，在室温下将原料D‑葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，D‑葡萄糖与二苄胺的摩尔比为1:1‑1.2，加热至70‑80℃后，回流3‑5h，生成1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，对得到的白色固体过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，抽干，烘干，得到1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖；（2）一个通过1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖发生Amadori 重排反应得到2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的步骤，将步骤（1）得到的1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖与CaO搅拌溶解在乙醇和水中，所述的1‑脱氧‑1‑(N,N氨基)‑D‑果糖与氧化钙的摩尔比为0.9~1.1:1.5，加热至70‑80℃，回流4‑6h，反应完全后，冷却至室温，将溶剂乙醇旋干，然后加入水和草酸水合物，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置，冷却到‑20℃~‑40℃，析出白色固体，再用丙酮进行2‑4次重结晶得到产品2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯。...

【技术特征摘要】
1.一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯方法，其特征在于包括以下步骤：（1）一个以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖的步骤，在室温下将原料D-葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，所述的二苄胺、醋酸和乙醇的质量体积比为70~95g:18ml:420ml，D-葡萄糖与二苄胺的摩尔比为1:1-1.2，加热至70-80℃后，回流3-5h，生成1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，对得到的白色固体过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，抽干，烘干，得到1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖；（2）一个通过1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖发生Amadori重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的步骤，将步骤（1）得到的1-脱氧-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：余焓，许鹏，何慧红，冯颖，韩生，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，
类型：发明
国别省市：上海;31