一种3-氯（溴）-6-硝基异喹啉的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种3-氯(溴)-6-硝基异喹啉的合成方法是以2-氯-4-硝基苯甲酸为原料，经亲核取代反应形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；然后水解得到2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；再关环形成6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；接着氯(溴)代形成1，3-二氯(溴)-6-硝基异喹啉；利用1-位的异喹啉活泼的特性，1-位的氯(溴)被对甲氧基苄胺取代，形成3-氯(溴)-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脱除对甲氧基苄基，形成3-氯(溴)-6-硝基异喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加热脱除重氮形成氢得到产品。该方法具有操作方便，每步产率都较高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法
本专利技术属于医药中间体领域，具体涉及3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法。
技术介绍
异喹啉及其衍生物是一类重要的生物碱，具有重要的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注。异喹啉的结构式：异喹啉的衍生物具有广泛的应用，尤其是在医药中间体中被广泛应用。文献有报道3-氯-5-硝基异喹啉的合成方法，其方法为：用1，3-二氯异喹啉氢化得到3-氯异喹啉，3-氯异喹啉再硝化得到3-氯-5-硝基异喹啉。由于异喹啉分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉及其制备方法，其制备方法具有操作方便，每步产率都较高的优点。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种医药中间体3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉，具有式(1)所示结构：一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉制备方法，包括下述步骤：S1、先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性气体保护下加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，在温度为90-100℃条件下反应12-16小时，冷却，洗涤，萃取，干燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；S2、所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸在碱性环境下发生水解反应，生成2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸在有机溶剂中与乙酰氯反应约1-2h，蒸除溶剂后，再加入到冰氨水中，搅拌15-20分钟，蒸除氨水后再加入水中，用6-7NHCl调节pH＝2-3，析出产品2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸加入到邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应3-5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮；S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h；或溶于1,4-二氧六环中并加入三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h，分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；具体地，所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h，(X＝Br的操作：溶于1,4-二氧六环中，加入5摩尔当量的三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h)分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；S6、所述步骤S5制备的1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉与对甲氧基苄胺混合后于120-125℃发生反应2-2.5h，冷却至20-25℃，直接加二氯甲烷拌样过柱，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺加入到三氟乙酸中，回流反应2-3h，冷却至20-25℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8-10，析出固体抽滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-9:1；S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺加入到四氢呋喃或乙腈中，回流下滴加亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1-2h，反应液直接旋干，过柱即得3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉。优选地，所述的步骤S1为：先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通1-2h，然后加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应12-16h，冷却至室温，加入水和石油醚，水相用石油醚和甲苯各洗一次，用盐酸溶液调水相的pH＝2-3，析出固体抽滤，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。所述的步骤S1进一步包括：将析出固体后的水相用石油醚萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，干燥，旋干，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。所述的步骤S2优选为：在水浴条件下，向浓度为20-25wt％的NaOH水溶液中加入所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液，反应3-3.5h，TLC监测显示反应完全后，蒸除甲醇后，采用稀盐酸溶液调节溶液的pH＝1-2，析出固体，过滤，烘干，即得2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。所述的步骤S2进一步包括：过滤后的滤液冷却至0-5℃后继续析出2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。所述的步骤S3为：所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸加入到丙酮中，然后加入乙酰氯后回流1-2h，旋干溶剂后再将其加入到0-5℃，浓度为70-75wt％的氨水溶液中，继续搅拌15-20min，旋掉氨水，加水，用稀盐酸溶液调节溶液的pH＝2-3，析出固体，抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。所述的步骤S5中的分离采用如下方式：冷却至室温，加四氢呋喃到反应液中，然后倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约20-30分钟加完。然后用氨水调pH＝8-10，抽滤，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯萃取，旋干和烘干的固体一并用柱色谱纯化得到纯的产品。上述方法制备的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉用作医药中间体。与现有技术相比，本专利技术的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的优点是：本专利技术提供的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的合成方法是以2-氯-4-硝基苯甲酸为原料，经亲核取代反应形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；然后水解得到2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；再关环形成6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；接着氯代或溴代形成1，3-二氯-6-硝基异喹啉或1，3-二溴-6-硝基异喹啉；利用1-位的异喹啉活泼的特性，1-位的氯或1-位的溴被对甲氧基苄胺取代，形成3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脱除对甲氧基苄基，形成3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加热脱除重氮形成氢得到产品。本文巧妙的利用了1，3-二氯-6-硝基异喹啉或1，3-二溴-6-硝基异喹啉的1-位氯或溴比3-位氯或溴更活泼的特点，先把1-位的氯或1-位的溴变成对甲氧基苄胺，对氧基苄基离去形成胺，胺发生重氮化反应，通过加热脱除形成氢，3-位的氯或溴仍保留。此工艺具有操作方便，每步产率都较高的特点。附图说明图1为3-氯-6-硝基异喹啉的HNMR谱图；图2为3-氯-6-硝基异喹啉的HPLC谱图。具体实施方式下面将通过具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药中间体3‑氯（溴）‑6‑硝基异喹啉，其特征在于，具有式（1）所示结构：。

【技术特征摘要】
1.一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：S1、先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性气体保护下加入溴化亚铜和甲醇钠，在温度为90-100℃条件下反应12-16小时，冷却，洗涤，萃取，干燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；S2、所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸在碱性环境下发生水解反应，生成2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸在有机溶剂中与乙酰氯反应约1-2h，蒸除溶剂后，再加入到冰氨水中，搅拌15-20分钟，蒸除氨水后再加入水中，用6-7NHCl调节pH＝2-3，析出产品2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸加入到邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应3-5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮；S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h；或溶于1,4-二氧六环中并加入三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h，分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；S6、所述步骤S5制备的1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉与对甲氧基苄胺混合后于120-125℃发生反应2-2.5h，冷却至20-25℃，直接加二氯甲烷拌样过柱，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺加入到三氟乙酸中，回流反应2-3h，冷却至20-25℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8-10，析出固体抽滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-9:1；S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺加入到四氢呋喃或乙腈中，回流下滴加亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1-2h，反应液直接旋干，过柱即得3-氯-6-硝基异喹啉或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，
申请(专利权)人：北京六合宁远科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11