【技术实现步骤摘要】
一种二氟甲氧基多取代含氮杂环化合物的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及药物中间体3-氟-4-二氟甲氧基吡啶-2-甲醛的合成方法。
技术介绍
吡啶及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此苯甲醛衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN201710892085.2给出了一种2-氯-5-氯甲基吡啶的合成方法，CN201710670517.5给出了一种2,3-二氯吡啶的合成方法，CN201710292322.1给出了一种2-(2-烷基苯氧基)吡啶衍生物的制备方法，这都是吡啶衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-氟-4-二氟甲氧基吡啶-2-甲醛鲜少有作为医药中间体的应用或者制备方法出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的四口瓶作为反应容器的显著不足，一般此类实验室制备...
【技术保护点】
1.一种反应釜，其具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)、冷却泵槽(6)；釜盖(11)的中心处具有中间孔(14)，中间孔(14)是中心位于釜盖(11)中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管(53)的外周表面贴合；以釜盖(11)的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔(15)和出气孔(16)；所述中间孔(14)旁边釜盖(11)上还设有一圆形通孔的加料孔(18)，该加料孔(18)具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞(...
【技术特征摘要】
1.一种反应釜，其具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，其特征在于：所述反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)、冷却泵槽(6)；釜盖(11)的中心处具有中间孔(14)，中间孔(14)是中心位于釜盖(11)中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管(53)的外周表面贴合；以釜盖(11)的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔(15)和出气孔(16)；所述中间孔(14)旁边釜盖(11)上还设有一圆形通孔的加料孔(18)，该加料孔(18)具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞(19)，所述加料塞(19)具有截面积大于加料孔(18)的塞部(191)以及具有磨砂外表面的体部(192)，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表(17)；釜盖(11)上在加料孔(18)相对于中间孔(14)大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔(10)，回流孔上设置有适配的回流密封塞(101)和回流带孔塞(102)，回流密封塞(101)是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞(102)为橡胶材质，且回流带孔塞(102)中间有一上大下小的中间通孔(103)，该中间通孔(103)与回流冷凝管适配；所述筒体(13)具有与釜盖(11)适配的筒口部(131)、颈部(132)以及筒身(133)，筒身(133)的外径比筒口部(131)外径大4-7cm之间，颈部(132)连接筒身(133)及筒口部(131)，呈自然过渡的上小下大的空心圆台形；颈部(132)适配有一个冷却件(134)，该冷却件由透明或半透明的软性TPU制成且内部中空，该冷却件(134)整体呈带弧度的带一个缺口的圆环形，该弧度与颈部(132)的外部适配，该冷却件(134)在缺口处两边具有适配的一对单层TPU扣片(135)，该一对扣片(135)上具有位置对应的两对固定扣，该冷却件(134)的缺口处两端靠外侧嵌入式地粘接有聚碳酸酯的圆柱型空心进水管(136)和出水管(137)；进气组合(2)包括进气管(21)、进气空心胶塞(22)以及进气通孔(23)，所述进气管(21)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管(21)的高度为筒体(13)高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞(22)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞(22)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔(23)，其内径使得进气管(21)插入其中并与进气空心胶塞(22)紧密结合；出气组合(3)包括出气管(31)、出气空心胶塞(32)以及出气通孔(33)，所述出气管(31)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管(31)的高度为筒体(13)高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞(32)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞(32)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔(33)，其内径使得出气管(31)插入其中并与出气空心胶塞(32)紧密结合；固定装置(4)具有左固定板(41)、右固定板(42)、左一法兰(411)、左二法兰(412)、右一法兰(421)、右二法兰(422)、前螺栓组合(43)、后螺栓组合(44)、左固定台(45)、右固定台(46)、固定底板(47)、橡胶里衬(48)；左固定板(41)上右侧中间具有左半圆缺口(410)，右固定板(42)上左侧中间具有右半圆缺口(420)，所述橡胶里衬(48)是均由半圆形的左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)组成，左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)分别用强力胶粘在左半圆缺口(410)和右半圆缺口(420)的缺口内，以使得左半圆缺口(410)和右半圆缺口(420)合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬(48)和本体(1)的磨砂外表(17)紧密结合；左一法兰(411)位于左固定板(41)前边缘最右侧，左二法兰(412)位于左固定板(41)后边缘最右侧，右一法兰(421)位于右固定板(42)前边缘最左侧，右二法兰(422)位于右固定板(42)后边缘最左侧，当左固定板(41)和右固定板(42)缺口对齐拼合时，所述左一法兰(411)和右一法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合(43)包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰(412)和右二法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合(44)包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰(411)和左二法兰(412)以及左固定板(41)是一体成型的，所述右一法兰(421)、右二法兰(422)和右固定板(42)是一体成型的；所述左固定台(45)具备长方体状的左固定台座(452)以及左箍(451)，左箍(451)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上，所述右固定台(46)具备长方体状的右固定台座(462)以及右箍(461)，右箍(461)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上；搅拌部(5)包括顶盖(51)、内套管(52)、外套管(53)、搅拌棒(54)、叶片(55)，外套管(53)具备上外套管(531)和下外套管(532)，顶盖(51)呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管(531)外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖(51)的下部中间压紧内套管(52)上表面，所述上外套管(531)之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管(52)下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管(52)为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管(52)外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管(532)整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒(54)外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管(532)上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管(52)下表面的距离在1cm之内；还包括内槽为空心圆柱形槽且大于所述筒体(13)下部的冰水浴锅、水浴锅、电加热套、零下降温槽；所述零下降温槽是冷却液循环槽位于最上部的低温冷却液循环装置，所述低温冷却液的循环温度可低至-170℃条件下，所述冷却液槽(6)由聚四氟乙烯一体成型，从侧面看呈“几”字型，具有中间槽和左肩部、右肩部，冷却液槽(6)的中间槽的深度约等于本体(1)固定在固定装置(4)上时下部露出的高度且小于的深度，冷却液槽(6)的中间槽的宽度略小于冷却液循环槽的宽度。2.如权利要求1所述的一种反应釜，其特征在于：所述加料孔(18)的内径略大于加样用滴管，所述加料孔(18)还配有固体加样勺；所述筒体(13)的容积在2000-3000ml之间。3.一种二氟甲氧基多取代含氮杂环化合物的制备方法，其利用如权利要求2所述反应釜进行，其制备步骤在于：1)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入340-360ml的四氢呋喃，再加入65-75g的二异丙胺，合上釜盖(11)，以100-180ml/min的速度通入氮气，5min后，将冷却液槽(6)架设在低温冷却液循环装置上的冷却液循环槽之内，并使本体(1)下部由中间槽中部承托，在冷却液循环槽内加注适量冷却液，降温至零下30-零下40℃之间，在60-100转/min的转速继续搅拌下，从加料孔(18)以缓慢的速度滴入2.2eq的正丁基锂，滴加完毕后封闭加料孔(18)，升温至零下20-零下30℃之间，继续搅拌30-60min，降温至零下76-零下80℃之间，从加料孔(18)以缓慢的速度滴入含0.26-0.3mol的2-溴-3-氟吡啶的THF溶液，滴加完毕后封闭加料孔(18)，继续搅拌30-60min，从加料孔(18)以缓慢的速度加入85-95g的硼酸三甲酯，加完保持温度50-70min，撤掉低温冷却液循环装置，换冰水浴锅保持体系温度稳定在0℃，搅拌1.5-2.5h，停止搅拌打开釜盖(11)，滴加适量的10％质量分数的NaOH水溶液，分液，用300ml甲基叔丁基醚萃取一次，将水相分出后，用3N的HCl在低温下调pH值至3-4之间，静置待固体基本析出完毕，用适量水洗涤，得步骤1产物2-溴-3-氟吡啶-4-硼酸；2)取一如权利要求2的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入110-130ml的乙酸，再加入41-43g的步骤1产物，合上釜盖(11)，以600-750转/min的转速搅拌10min，降速至100-180转/min，用含适量冰的冰水浴锅使体系降温至0-10℃之间，打开加料塞(19)，从加料孔(18)以缓慢的速度加入3eq的质量分数30％的双氧水，滴加完毕后撤去水浴锅并保持搅拌，直至体系升至室温并稳定，计时反应16-24h，从加料孔(18)取极少量样检测至HPLC显示不完全则继续反应1h，直至显示反应完全，继续搅拌并滴加110-130ml的甲醛水溶液，将冷却件(134)搭在颈部(132)之上并固定，从进水管以60-100ml/min的速度通入常温冷却水并从出水管引出，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，用水浴锅将体系加热至回流出现，保持1-2h，撤去加热直至体系冷却至室温，用300ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用100ml水洗涤一次，再用适量饱和食盐水洗涤一次，干燥，得步骤2产物2-溴-...
【专利技术属性】
技术研发人员：邢立新，
申请(专利权)人：北京六合宁远科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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