具有TRPM8拮抗活性的磺酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有TRPM8拮抗活性的磺酰胺化合物。式(I)的磺酰胺化合物或其药学上可接受的盐，或其前药：其中环A是由以下组成的双环芳族杂环：(a)与苯稠合的吡啶；或(b)与单环芳族杂环稠合的吡啶，并且环A与组成环A的吡啶环的氮原子相邻的碳原子上的磺酰氨基部分结合，环B是(a)单环或双环芳族烃；(b)单环或双环脂环族烃；(c)单环或双环芳族杂环；或(d)单环或双环非芳族杂环，环C是(a)苯；或(b)单环芳族杂环，且其它符号与说明书中所定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了具有TRPM8拮抗活性的磺酰胺化合物。式(I)的磺酰胺化合物或其药学上可接受的盐，或其前药：其中环A是由以下组成的双环芳族杂环：(a)与苯稠合的吡啶；或(b)与单环芳族杂环稠合的吡啶，并且环A与组成环A的吡啶环的氮原子相邻的碳原子上的磺酰氨基部分结合，环B是(a)单环或双环芳族烃；(b)单环或双环脂环族烃；(c)单环或双环芳族杂环；或(d)单环或双环非芳族杂环，环C是(a)苯；或(b)单环芳族杂环，且其它符号与说明书中所定义相同。【专利说明】具有TRPM8拮抗活性的磺酰胺化合物
本专利技术涉及用作药物的具有TRPM8拮抗活性的新型磺酰胺化合物。
技术介绍
瞬时受体电位(TRP)通道是通过多种物理(例如，温度、渗透性、机械)和化学刺激活化的非选择性阳离子通道。TRP通道超家族的一个子集是热敏性的，每个通道在不连续的温度范围内被活化，该温度范围累积地跨越有害的冷至有害的热。TRP黑素瘤基因 (melastatin)8(TRPM8)属于TRP通道超家族的黑素瘤基因子群。TRPM8对低温和薄荷醇敏感，并且因此也称为冷薄荷醇受体-1 (CMR-1)(例如，非专利文件I)。已知TRPM8受冷至低温(8至28°C)刺激以及受诸如薄荷醇和依色林(icilin)的化学物质刺激。TRPM8位于初级伤害感受性神经元(A- 6纤维和C-纤维)上，并且还受炎症-介导的第二信使信号调控(例如，非专利文件2和3)。TRPM8在A- 6纤维和C-纤维上的位置可提供病理性病况中异常冷敏感性的基础，其中这些神经元被改变，导致疼痛，经常具有灼热本质。患有慢性坐骨神经压迫损伤(CCI)大鼠中的初级传入神经中TRPM8免疫染色增加，CCI表现为后肢的冷性异常疼痛的神经性疼痛模型(例如，非专利文件4)。在小鼠中的奥沙利钼(oxaliplatin)诱导的冷性异常疼痛模型中，TRPM8在初级传入神经中的表达增加(例如，非专利文件5)。由化学物质诱导的寒冷耐受不良和反常的灼热感或在临床病症的广泛范围内所见的热冷密切平行症状，并因此为发展TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗痛觉异常剂提供强的理论基础。还已知TRPM8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供治疗性调节广泛范围的疾病的可能。已知N-苯并噻吩基磺酰胺化合物(例如，专利文件I)、N_苯并咪唑基磺酰胺化合物(例如，专利文件2)、N-苯基磺酰胺化合物、N-吡啶基磺酰胺化合物(例如，专利文件3) 等作为TRPM8调节剂。然而，从未报告一种化合物，其中所述化合物具有由与苯稠合的吡啶或与单环芳族杂环稠合的吡啶组成的双环芳族杂环，该双环芳族杂环结合于具有TRPM8拮抗活性的磺酰基氨基部分。` W02009/012430 小册子(pamphlet) W02010/144680 小册子 W02010/125831 小册子 D.D.McKemy 和其他两人，“ Identif ication of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation，，，Nature, 2002，第 416 卷，第 6876 期，第 52-58 页 J.Abe 和其他四人，“Ca2+_dependent PKC activation mediates menthol-1nduced desensitization of transient receptor potential M8，，， Neuroscience Letters, 2006,第 397 卷，第 1-2 期，第 140-144 页L.S.Premkumar 和其他四人，“Downregulation of TransientReceptor Potential Melastatin8by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation，，， The Journal of Neuroscience，2005，第 25 卷，第 49 期，第 11322-11329 页H.Xing和其他四人，“TRPMSMechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury，，，The Journal of Neuroscience，2007，第 27 卷，第 50 期，第 13680-13690 页P.Gauchan和其他三人，“Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin8in oxalipIatin-1nduced cold allodynia in mice”，Neuroscience Letters，2009，第 458 卷，第 2 期，第 93-95 页专利技术概述本专利技术将解决的问题本专利技术的目的是提供用作药物的具有TRPM8拮抗活性的新型磺酰胺化合物。解决问题的方法本专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药:【权利要求】1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药: 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其中R1是(a)氢； (b)可任选地被I至7个选自以下的基团取代的C1-C6烷基=C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代和羟基；(c)可任选地被I至7个选自以下的基团取代的C3-C7环烷基A1-C6烷基、 C1-C6烷氧基和卤素；⑷可任选地被I至7个选自以下的基团取代的C1-C6烷氧基=C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；(e)可任选地被I至3个选自以下的基团取代的苯基=C1-C6 烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和卤素;(f)卤素；或(g)腈，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地是(a)氢；(b)可任选地被I至7个选自以下的基团取代的C1-C6烷基:C「C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、氧代和羟基；(c)可任选地被I至7个选自 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C3-C7环烷基；⑷可任选地被I至7个选自 C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基和卤素的基团取代的C1-C6烷氧基；(e)可任选地被I至3个选自以下的基团取代的苯基=C1-C6烷基、C1-C6齒代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7齒代环烷基、C1-C6烷氧基X1-C6卤代烷氧基和卤素；(f)可任选地被I至3个选自以下的基团取代的5至6元单环芳族杂环基团=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和卤素；(g)可任选地被I至3个选自以下的基团取代的4至7元单环非芳族杂环基团=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 1?代烷氧基和卤素；(h) 1?素；或⑴腈，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地是(a)氢；(b)可任选地被I至7个选自以下的基团取代的C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：都筑靖之，泽本大辅，坂本敏昭，加藤拓，丹羽靖哉，淡井信将，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：
国别省市：