一种昔奈酸沙美特罗的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备昔奈酸沙美特罗的方法。其方法包含下列步骤：化合物2、化合物3在碱性条件下缩合反应，得到中间体4；然后在酸性水解得到中间体5，中间体5还原反应得到中间体6；中间体6用钯碳(Pd/C)脱苄基得到沙美特罗碱基；沙美特罗碱基与1‑羟基‑2‑萘甲酸成盐与得到昔奈酸沙美特罗。本发明专利技术的制备方法反应条件温和，后处理简单，成本较低，产率较高，产品纯度高，易于实现工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成制药领域，特别是一种制备昔奈酸沙美特罗，化学名为4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚昔奈酸盐的方法。
技术介绍
昔奈酸沙美特罗1，化学名为：4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚昔奈酸盐。昔奈酸沙美特罗是新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。同时，昔奈酸沙美特罗具有较强的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。US4992474，US20030162840，US20080262267，WO2007045857等专利报道了昔奈酸沙美特罗的合成方法，通常是用卤代烃化合物与氨基化合物物缩合得到关键中间体，然后通过还原反应、脱除保护基，成盐，得到昔奈酸沙美特罗。如何制备出高质量的关键中间体是需要解决的一个问题。专利CN200810198899，Fr2545482报道了用取代的环氧乙烷与氨基物通过环氧开环反应得到沙美特罗中间体。这条合成路本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：(a)化合物2、化合物3在碱性条件下，发生缩合反应，得到关键中间体4；(b)中间体4在酸性条件下水解，得到中间体5；(c)中间体5与还原剂反应，得到中间体6；(d)将中间体6用钯碳(Pd/C)脱苄基，得到沙美特罗碱基7；(e)沙美特罗碱基7与1‑羟基‑2‑萘甲酸8成盐，得到昔奈酸沙美特罗1；其中，所述的R选自三苯甲基、2,4‑二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。

【技术特征摘要】
1.一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：(a)化合物2、化合物3在碱性条件下，发生缩合反应，得到关键中间体4；(b)中间体4在酸性条件下水解，得到中间体5；(c)中间体5与还原剂反应，得到中间体6；(d)将中间体6用钯碳(Pd/C)脱苄基，得到沙美特罗碱基7；(e)沙美特罗碱基7与1-羟基-2-萘甲酸8成盐，得到昔奈酸沙美特罗1；其中，所述的R选自三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。2.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述的R为苄基。3.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤a中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为酯、醚、酮、醇和腈中的一种或多种以及它们中的一种或多种与芳香烃、脂肪烃、卤代烃中一种或多种的混合。4.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤a中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一种或多种。更优选地，步骤a中的溶剂可以为丙酮、丁酮和四氢呋喃中的一种或多种。5.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为-20℃～60℃，优选反应温度为-10℃～40℃；更优选反应温度为-0℃～20℃。6.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂。7.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；优选地，酸为盐酸、硫酸；更优选地，酸为盐酸。8.如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张理星，白文钦，王友国，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37