制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的吸入用的粉状药物制造技术

含替托品１′和沙美特罗辛那芬盐２的可吸入粉末，其特征在于：熔点约为１２４℃，粉末混合物中混有生理可接受的助剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种含有替托品(Tiotropium)盐和沙美特罗辛那芬盐(Salmeterolxinafoate)的供吸入用的粉末制剂，其制备方法以及其用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。
技术介绍
替托品溴化物由欧洲专利申请EP418716A1中得知，具有下列的化学结构式 替托品溴化物，也包括替托品的其他盐类，是一种高效的具有高活性的抗胆碱能药，其可以用于治疗呼吸道疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。替托品是一种游离的铵阳离子。β-拟药沙美特罗也同样是现有技术中已知的，例如用于治疗哮喘。WO 00/69468公开了一种长效β-拟药的药物组合物，其具有长效的抗胆碱能作用，这种药物的特点是两种药物成分的协同作用。WO 00/69468公开的具体药物组合物是替托品溴化物和沙美特罗辛那芬盐的组合物。活性物质沙美特罗和替托品是以吸入的途径应用的，可使用合适的可吸入粉剂。上述可用于以吸入药物活性组分给药的组合物的理想制备方法是根据各种参数，该参数涉及药物活性组分本身的性质。但是，对这些参数没有限制，例如各种环境下的原料的稳定性，药物制剂生产过程中的稳定性以及药物最终组成的稳定性。制备上述药物组合物所使用的药物活性物质应尽可能的纯，并要保证在各种环境下长期储存时其具有稳定性。这就迫切要求防止使用其中除了实际存在的活性物质外，还含有活性物质的降解产物的药物组合物。这种情况下，在胶囊中存在的活性物质的含量要比实际列出的低。制剂中药物的均匀分布也是一个关键因素，尤其是所需药物的剂量较低时。如果使用活性物质的混合物时，这尤其显得重要。另一方面，对通过吸入粉末施用的活性物质很重要，由于仅一定颗粒大小的粉末可进入肺部。进入肺部的颗粒(可吸入成分)的粒径是处在亚微米级。若要使活性物质达到所需粒径，同样需要进行研磨(即所称的微粉化)。尽管对研磨的条件要求的很苛刻，但还是必须要防止因研磨(或微米化)过程中出现的药物活性物质的降解，因此，活性物质在研磨过程中要具有高度稳定性就成为绝对必要的条件。只有当研磨过程中活性物质的稳定性足够的高时，才可以再现性工艺方式制备始终含有确定量的活性物质的均匀药物制剂。研磨制备理想的药物制剂时带来的另一个问题是研磨过程中在晶体的表面上引起的能量输入和负荷，有时这可能导致多态的改变、无定形的改变或晶格的改变。因为要保证药物制剂的药物质量，就必须要保证活性物质的同样晶体形态，因此，在该前提下，就要求提高结晶形活性物质的稳定性和特性。通常，除了上述的要求外，应注意到药物固体状态的任何改变，与稳定性较差的药物相比，一个显著的优点是其可以改善其物理化学稳定性。本专利技术的一个目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的药物制剂，其中两种活性物质都满足上述要求。更具体地说，本专利技术的另一个目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的药物制剂，其特征是制剂中的两种活性物质都具有尽可能高的稳定性。活性物质替托品和沙美特罗都具有很高的活性。使用活性特别高的活性物质，每一剂量中只要有少量的活性物质，就能达到理想的疗效。在这种情况下，为了制备吸入粉末，需要用适当的助剂稀释活性物质。由于助剂的量大，可吸入粉末的特性很大程度上受到所选择的助剂的影响。选择助剂时，其粒径是特别重要的。照例助剂越细，其流动性一般越差。但是，好的流动性是在装填和分成单个制剂剂量，例如制备用于粉末吸入的胶囊(吸入囊)或病人使用多剂量吸入器前的计量单个剂量时的高精度计量的必需条件。助剂的粒径对于在用于吸入器时胶囊的排空性质特别重要。也表明，助剂的粒径大小对输送吸入用的可吸入粉末的活性物质的比例有很大的影响。可吸入或能吸入的活性物质的量是指以呼吸空气吸入时的传送深入到肺叶分支中的可吸入粉末的微粒。为此，要求的粒径在1-10μm范围内，优选6μm以下。本专利技术的目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的可吸入粉末，这种粉末的利量精度高(由制造商装入每个胶囊的活性物质和粉末混合物的量，以及由每个胶囊通过吸入途径排空并进入肺部的活性物质的量)各批药间的偏差小并且要施用的活性物质的吸入比例高。另外，本专利技术的一个目的是提供一种制备含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的可吸入粉末，这种粉末能够保证胶囊具有优异的排空特性，无论是利用吸入器，如WO 94/28958中公开的吸入器向病人用药，或者在体外通过冲击器或碰撞器来用药。特别是替托品盐，也包括沙美特罗辛那芬盐的剂量很低，疗效高，对含有上述两种活性物质的可吸入粉末还有使用时要有高精度剂量的其他要求，由于在可吸入粉末中仅需要低浓度的活性物就达到疗效，重要的是必须保证粉末混合物具有高度的均质性和从一批胶囊到另一批胶囊中的分散性方面仅有很小偏差。粉末混合物的均质性，偏差较小的分散性对保证活性物质的吸入比例是以恒量重现性地排出并具有最低的可变性是至关重要的。因此，本专利技术的另一目的是制备一种含替托品盐和沙美特罗辛那芬盐的可吸入粉末，其特征是具有高度的均质性和均匀的可分散性。另外，本专利技术也提供一种可吸入粉末，其能使活性物质的吸入比例具有尽可能低的可变性。即使不是必需的，但也是特别重要的是，在使用装粉末的胶囊以给药用吸入粉末时，从粉末贮存器(一种从其中释放含活性物质的吸入粉末供吸入应用的容器)中排空特性起着重要的作用。如果从粉末贮存器中仅少量的粉末制剂释放导致排空特性很弱或者很差，而大量的含活性物质的吸入粉末仍然滞留在粉末贮存器(例如胶囊)中，可能会对病人的治疗带来负面的影响。因此必须增大粉末混合物中活性物质的剂量，以使可释放的活性物质的量足够高时，才能达到理想的疗效。在此情形下，本专利技术的另一个目的是提供一种含替托品盐和沙美特罗辛德那芬盐的吸入粉末，其特征是具有极好的排空特性。专利技术的详细描述令人惊奇地发现，本专利技术的上述目的通过下面描述的含替托品盐1和沙美特罗辛那芬盐2的吸入粉末制剂(吸入粉末)而实现。在本专利技术范围中，替托品盐1是一种由药物活性阳离子替托品1′形成的盐。在本专利申请中，明确地将阳离子的替托品标记为1′。根据本专利技术，可吸入粉末含有替托品1′和沙美特罗辛那芬盐2，其特征是具有的熔点为约124℃，与生理可接受的助剂混合。上述熔点是通过DSC(差示扫描量热计)并利用Mettler DSC 820测得的，测定中利用了Mettler STAR软件程序包。加热速率为10K/分钟时记录的数据。本专利技术的可吸入粉末中所使用的沙美特罗辛那芬盐2在X射线粉末图中优选具有的特征值为d＝21.5A；8.41；5.14；4.35；4.01和3.63。本专利技术的试验部分将详细说明测定该特征X射线粉末图示数据的方法。附图说明图1示出了优选使用沙美特罗辛那芬盐时的本专利技术X射线粉末图。特别优选地是，本专利技术可吸入粉末所使用的沙美特罗辛那芬盐2具有的压实体积≥0.134g/cm3，优选≥0.14g/cm3，特别优选≥0.145g/cm3。压实总体积是根据欧洲药典4(2002)的测试方法“沉降后的表观密度”/“沉降产品的密度”测定的，相似于“敲打的(tapped)密度”，按g/ml计，或者根据ASTM标准称为“Carr填充堆积密度”(D6393-99，由Carr指数表示的用于堆积固体特性的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.含替托品1′和沙美特罗辛那芬盐2的可吸入粉末，其特征在于熔点约为124℃，粉末混合物中混有生理可接受的助剂。2.根据权利要求1的可吸入粉末，其特征在于替托品1′是以与选自氯化物、溴化物、碘化物、甲基磺酸盐和对-甲苯磺酸盐的抗衡离子相组合而存在。3.根据权利要求1或2的可吸入粉末，其中使用的沙美特罗辛那芬盐2在X射线粉末图中具有的特征值为d＝21.5；8.41；5.14；4.35；4.01和3.63。4.根据权利要求1、2或3的可吸入粉末，其中所使用的沙美特罗辛那芬盐2具有的压实体积≥0.134g/cm3，优选≥0.14g/cm3。5.根据权利要求1-4之一项的可吸入粉末，其特征在于沙美特罗辛那芬盐2的含量为0.002-15％。6.根据权利要求1-5之一项的可吸入粉末，其特征在于替托品1′的含量为0.001-5％。7.根据权利要求1-6之一项的可吸入粉末，其特征在于剂量中替托品1′和沙美特罗辛那芬盐2的总含量为5-5000μg。8.根据权利要求1-7之一项的可吸入粉末，其特征在于生理可接受的助剂是选自单糖、二糖、寡糖和多糖，多元醇或盐。9....

【专利技术属性】
技术研发人员：哈根·格雷布纳，马雷克·哈蒂格黑美尔，彼得·西格，雷纳·索伊卡，迈克尔·特伦克，迈克尔·沃尔兹，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：