本发明专利技术涉及用于气雾剂的新的药物制剂，其包含至少二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂，且适于吸入或鼻施用。本发明专利技术具体涉及用于含推进剂的计量气雾剂的药物制剂，其含有氟化烃(HFA)作为推进剂，所述制剂含有至少二种或多种活性剂的活性剂组合以及至少一种表面活性剂，其中至少一种活性剂是以溶解形式以及至少另一种活性剂是以悬浮粒子形式存在。
【技术实现步骤摘要】
用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂本申请是中国专利技术申请(专利技术名称用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂；申请日:2007年02月06 H ;申请号=200780005105. 4)的分案申请。本专利技术涉及一种新的用于具有至少二种或多种活性物质以及至少一种表面活性剂的经吸入或鼻施用的气雾剂的药物制剂。现有技术在推进剂驱动的计量吸入器中，活性物质可配制为溶液或悬浮液。在绝大多数情况下，用于计量吸入器的气雾剂制剂以悬浮液的形式提供，尤其在该制剂含有一种以上活 性物质的情况下。溶液制剂使用有限。在该情况下，该制剂通常仅含有一种活性物质。在悬浮液中，活性物质的化学稳定性通常显著高于其在溶液中的稳定性。另外，活性物质在悬浮液中比在溶液中更加集中，从而使得使用悬浮液制剂可获得更高的剂量。在悬浮液制剂中，主要缺陷为悬浮粒子随时间(例如，在储存时)积聚以形成更稳定或较不稳定的更大的聚集体或疏松片状物，其沉降或漂浮，或在更恶化的情况下显示出粒子生长，从而严重影响产品的医药品质。所形成的粒子的大小或粒子生长速率受液相的溶液特征所影响。因此，储存过程中水份的渗透或(例如)因添加共溶剂所致的极性的有意增加可对医药终端产品的品质产生不良影响，尤其在悬浮粒子具有极性结构单元的情况下。通过添加表面活性剂，有可能因降低水份和/或粒子生长的有害影响且使悬浮粒子能够于悬浮态中保持更久而达到悬浮液的物理稳定。溶液制剂当然不受粒子大小的增加或如沉降或絮凝的分离过程的问题的影响。然而，在此情况下，存在因化学分解过程引起的严重风险。另一缺点在于成分的有限溶解度会阻碍高剂量的给药。在过去已经证明特别合适的溶剂包括氯氟烃TG 11(三氯氟甲烷)、TG 12( 二氯二氟甲烷)和TG 114( 二氯四氟乙烷)。通过添加共溶剂，有可能增加成分的溶解度。同时，在溶液制剂中，通常须采用其它措施以使溶解的组份在化学上稳定。迄今所使用的推进剂气体通常为CFC，如上述的TG 11。然而，因CFC与臭氧层的破坏相关联，所以其制造及使用正逐步取消。需要使用较不损坏臭氧层且也具有完全不同的溶解特征的特定的氟化烃(HFA)以替代CFC。毒理学概况及如蒸汽压的物理化学特性(例如)确定何种HFA适合用于计量气雾剂。当前，最有前途的代表为TG 134a (1，I, 2，2-四氟乙烷)和 TG 227 (I, I, I, 2，3，3，3-七氟丙烷)。就通过吸入治疗而言，理想的是含二种或多种活性物质组份的气雾剂制剂。因而活性物质要以必需的浓度均匀配制成溶液或不均匀配制成悬浮液，其通常与单个活性物质可达到浓度的化学稳定性问题相关。当活性物质中之一在这种悬浮液制剂中不能悬浮或不稳定时，或当活性物质中之一在溶液制剂中是化学上不稳定或会不溶解时，尤其在使用HFA作为推进剂时，会出现主要问题。因此，本专利技术的目的在于开发用于具有二种或多种活性物质以及至少一种表面活性剂的计量气雾剂的制剂，其克服了上述缺点。
技术实现思路
令人惊讶地，现已发现二种或多种活性物质可与至少一种表面活性剂一起在一种制剂中配制为溶液和悬浮液且该制剂具有改良的特性。 本专利技术涉及含有作为推进剂气体的氟化烃(尤其TG 134a和/或TG 227)的呈稳定气雾剂制剂形式的药物制剂，其由二种或多种活性物质组成，其中至少一种活性物质配制为溶液且至少一种活性剂配制为悬浮液，且此外该制剂含有至少一种表面活性剂以改良该制剂的特性。根据本专利技术的药物制剂用于通过吸入治疗，尤其是口腔和咽腔以及气道的疾病，例如哮喘疾病和COPD的治疗。本专利技术还涉及含有根据本专利技术的药物制剂的计量气雾剂。专利技术详述在一个实施方案中，由二种或多种活性物质与至少一种表面活性剂构成的医学上适用的组合用于通过吸入或通过鼻途径给药。使用的药物活性物质、物质制剂或物质混合物可为任何可吸入的化合物，如可吸入的大分子，如EP 1003478中所公开的。优选地，经吸入服用的物质、物质制剂或物质混合物用于治疗呼吸道疾病。在本文中，特别优选的为选自以下列的药物组合物抗胆碱能剂、β模拟剂、类固醇、磷酸二酯酶IV抑制剂、LTD4-拮抗剂和EGFR-激酶抑制剂、抗过敏剂(antiallergics)、麦角生物碱衍生物、曲普坦(triptanes)、CGRP拮抗剂、磷酸二酯酶-V抑制剂，以及此类活性物质的组合，例如β模拟剂加抗胆碱能剂，或β模拟剂加抗过敏剂。在组合的情况下，至少一种活性物质含有化学结合的水。含抗胆碱能剂的活性物质优选以单制剂或组合的制剂使用。以下为活性成分或其盐的具体实例所使用的抗胆碱能剂优选选自噻托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、异丙托溴铵、格隆铵盐、曲司氯铵、托特罗定、脱品醇(tr0pen0l)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇(scopine) 2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脱品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脱品醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇3，3’，4，4’ -四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脱品醇4，4’ - 二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、东茛菪醇4，4’ - 二氟二苯基乙醇酸甲溴化物、脱品醇3，3’ - 二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、东莨菪醇3，3’ - 二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脱品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯-甲溴化物、脱品醇9-氟-芴-9-甲酸酯-甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-荷-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇(cyclopropyltropine) 二苯基乙醇酸酯甲溴化物、环丙基托品醇2，2- 二苯基丙酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-羟基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇二苯基乙醇酸酯甲溴化物、环丙基托品醇2，2- 二苯基丙酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-羟基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-甲基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、甲基环丙基托品醇4，4’- 二氟二苯基乙醇酸酯甲基酯溴化物、脱品醇9-羟基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-甲基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9-乙基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物、脱品醇9- 二氟甲基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物和东莨菪醇9-羟基甲基-咕吨-9-甲酸酯甲溴化物，任选以其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任选为其溶剂合物和/或水合物形式。可使用的β模拟剂优选选自沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、因达卡特罗(indacaterol)、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、异丙喘宁(metapiOterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙甲胺醇、索特诺(soterenot)、沙风特罗(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、托鲁特罗(tolubut本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于具有氟化烃(HFA)作为推进剂的推进剂驱动的计量气雾剂的药物制剂，其含有两种或多种活性物质的组合以及至少一种表面活性剂，且其特征在于至少一种活性物质是以溶解形式以及至少一种其它活性物质是以悬浮粒子形式存在。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃哈德伯克尔，休伯特赫尔兹，弗里德里克施米特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：
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