具有控制的颗粒尺寸的沙美特罗新萘菲特制造技术

具有控制的颗粒尺寸和形状的呈易于处理和易于流化的结晶形式的４－羟基－α′－［［［６－（４－苯基丁氧基）己基］氨基］甲基］－１，３－苯二甲醇（沙美特罗），１－羟基－２－萘甲酸酯（新萘菲特）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可以通过使用超临界流体的方法和设备制备的颗粒产物。更具体地说，本专利技术涉及新的结晶形式的沙美特罗新萘菲特(salmeterol xinafoate)。超临界流体(SCF)的应用和它们的性质已被广泛地报导，参见例如，J.W.Tom和P.G.Debendetti“采用超临界流体的颗粒形成方法_——综述”，J.Aerosol.Sci.，22(5)，555～584(1991)。简单地说，超临界流体可定义为同时处于或高于流体的临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。人们对超临界流体相当感兴趣，并不只是因为它们的独特性质。这些特性包括·与液体相比较超临界流体具有高扩散系数、低粘度和低表面张力。·与理想气体相比较超临界流体的大的压缩系数意味着在压力稍微变化时流体密度发生大变化，其因而导致高的可控制的溶剂化本领。在正常操作压力下超临界流体密度通常为0.1～0.9g/ml，因此，用一种超临界流体可进行选择性提取。·许多超临界流体在室温下通常是气态，其省去在常规液体提取过程所需的蒸发/浓缩步骤。·对于敏感的和热不稳定的组分，由于大多数所使用的超临界流体是惰性的和在常规操作条件下使用的中等温度，它们产生非氧化或非降解的气氛。由于二氧化碳便宜、非毒性、不可燃性和低临界温度，它是最广泛使用的SCF。这些特性导致开发了若干利用超临界流体的提取和颗粒形成工艺方法，尤其是，两种加工方法已被证实用于颗粒形成过程。超临界溶液的快速膨胀(RESS)(参见，例如，J.W.Tom和P.G.Debendetti，supra)包括将有价值的溶质溶解于超临界流体，随后快速膨胀超临界溶液至常压，导致颗粒沉淀。气体抗(anti)溶剂(GAS)重结晶(P.M.Gallagher等人，超临界流体科学和技术，ACS Symp.Ser.，406，第334页(1989))尤其适用于有价值的固体不溶解于或在超临界流体或改性的超临界流体中具有很低的溶解性的情况。在该工艺中，有价值的溶质溶解在常规溶剂中，将超临界流体，例如二氧化碳导入溶液中，导致溶液体积快速膨胀，结果在短时间内溶解本领显著降低，引发了颗粒的沉淀。这两种工艺在应用于颗粒形成过程时有它们的局限性。因此，当使用RESS时，由于在通常的操作条件下许多极性溶质(例如许多药物产物)在超临界二氧化碳中低的溶解性，产物收率通常是低的。由于低的产率和难以收集产物使得该工艺耗时，并且作为常规颗粒形成方法是没有吸引力的。实际上，RESS的高能量需求和低产率大大地限制了该工艺的应用。对于GAS，需要仔细地考虑溶质、溶剂和超临界流体的选择。溶质在次/超临界流体中的溶解性应是低的，而同时次/超临界流体应合适地膨胀溶剂。除了实验困难和高能耗之外，由于具有产物回收问题和每当系统被减压时溶剂回收/循环问题，这些操作标准限制了该工艺的用途，参见，例如，P.M.Gallagher等人，JSupercritical Fluids，5，130～142(1992)。RESS和GAS工艺的限制使得人们通常认为只有当所有常规方法被证实是不合适时才使用这些工艺。喷淋在超临界流体，例如二氧化碳中的液体混合物的原理，反之亦然，应用于包含溶剂的提取过程已十年了(参见例如R.J.Lahiere&J.R.Fair在Ind.Eng.Chem.Res.，26，2086～2092(1987)中)。最近，美国专利No.5,043,280描述了一种制备含有一种或多种物质，如一种用于药物的物质和一种或多种载体，如药物可接受的载体的制剂的方法，其避免或没有溶剂残留物或至少降低溶剂残留物至毒性无害量。该方法主要包括使用在输入喷淋塔时处于超临界状态的流体从喷淋的一种物质和一种载体的溶液中提取溶剂以形成一种含有包埋在载体中的物质的无菌产物。然而，应注意的是，该方法无法控制由该方法形成的颗粒产物的物理性质。在许多领域，尤其在药物、感光材料、炸药和染料领域，人们需要可以获得具有一致的和控制的物理参数的产物的工艺方法，控制的物理参数包括控制颗粒尺寸和形状、结晶相质量、化学产品纯度和提高的处理和流化性质。此外，有利的是直接制备微米大小的颗粒，而无需研磨产物至该范围。研磨过程导致相应的问题，如增加了静电荷和提高了颗粒粘结性，以及降低了产物的收率。本专利技术描述了采用超临界流体颗粒形成系统以控制的方式形成颗粒产物的设备。该设备包括颗粒形成容器，其带有用于控制所述容器温度的装置和控制所述容器压力的装置，以及用于向上述容器中同时输入超临界流体和含有至少一种在溶液或悬浮液中的物质的载体的装置，使得在上述容器中通过超临界流体的作用基本上同时发生载体的分散和提取。本文中使用的术语“超临界流体”指的是同时处于或高于其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。实际上，流体的压力可能为1.01Pc～7.0Pc，其温度为1.01Tc～4.0Tc。术语“载体”指的是溶解一种或多种固体形成溶液的流体，或形成不溶于或在流体中有低溶解度的一种或多种固体的悬浮液的流体，载体可由一种或多种流体组成。本文使用的术语“超临界溶液”指的是提取和溶解载体的超临界流体。术语“分散”指的是形成含有至少一种在溶液或悬浮液中的物质的载体的液滴。术语“颗粒产物”包括单一组分或多组分(例如，一种组分在另一种组分的基质中的紧密混合物)形式的产物。显然，在需要的时候，设备可附加地包括一个用于收集颗粒产物的装置，例如，用于在颗粒形成容器中保留产物的装置，例如，过滤器，以降低产物以及所生成的超临界溶液的损失。另一种装置包括旋风分离装置。在一个具体实施方案中，设备可包括回收在超临界流体中提取载体形成的超临界溶液的装置；用于分离超临界溶液的组分的装置；和任选的用于将一种或多种上述组分循环回设备的装置，以增加设备的总效率。更显然的是，设备可包括多于一个的颗粒形成容器和/或用于收集颗粒产物的装置，因而根据需要通过由一个颗粒形成容器或收集容器至另一个容器的简单切换可实现设备的基本连续操作。上述设备及其用途通过控制操作条件，尤其是通过利用例如自动回压调节器，如由Jasco Inc.生产的型号880-81，控制压力可制备具有控制的颗粒尺寸和形状的干颗粒产物。这种改进的控制方法消除了颗粒形成容器内的压力波动，在颗粒形成过程通过具有窄液滴尺寸分布的超临界流体确保了载体(在溶液或悬浮液中含有至少一种物质)更均匀地分散。由于通过超临界流体产生分散使得分散的液滴很少或没有机会重聚形成较大的液滴，其还确保与载体的充分混合和从有价值的物质中快速除去载体，导致颗粒形成。根据本专利技术的方法，同时共输入含有在溶液或悬浮液中的至少一种物质的载体和超临界流体使得载体流体和超临界流体的参数，例如温度、压力和流速，在彼此接触时被高程度地控制在精确的点上。此外如本文所述的形成颗粒的优点包括能控制结晶和多晶型相的质量(因为在形成时颗粒将经受同样稳定的温度和压力条件)以及提高纯度的潜力。后一个特征能够有助于在不同操作条件下超临界流体的高选择性，因而能够从含有有价值的物质的载体中提取一种或多种杂质。此外，载体和超临界流体的共输入导致同时进行分散和颗粒形成，因而根据需要，颗粒形成过程可以在或高于载体的沸点的温度下进行，这对于有些使用已知的超临界流体颗粒形成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·约克，M·汉纳，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：