通式为（Ⅰ）的化合物是促胃酸激素和／或ＣＣＫ的调节剂。其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和ｎ如说明书所述。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型1，4-苯并二氮杂 衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在药物中的运用。人们已经公开了多种3位取代的1，4-苯并二氮杂 衍生物，用它们作为促胃酸激素和/或缩胆囊素(CCK)，在公开的欧洲专利申请167919，167920，284256，434360，434364和434369中描述了这类化合物。现在我们专利技术了一种新型的3位取代的1，4-苯并二氮杂 衍生物，它可以有效地调整哺乳动物体内促胃酸激素和/或缩胆囊素的作用。因此，本专利技术提供了通式(Ⅰ)的化合物 其中R1代表由CH2CONR4R5，XYR6，苯基，C3-7环烷基或C1-6烷基中选出的一个基团，它任意地可被羟基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7环烷基或金刚烷基取代;R2代表由NR7SO2CF3、SO2NR7COR8、CONR7SO2R8或四唑基、羧酰氨四唑基、或3-三氟甲基-1，2，4-三唑基基团中选出的一个基团，其中所述的四唑或三唑基部分在一个氮原子上可以被一个C1-4烷基基团取代;R3是苯基，它可以任意地被一个或两个卤素原子取代;R4和R5可以相同也可以不同，它们各自代表氢原子或苯基或C1-4烷基基团，或NR4R5代表一种饱和的5-7元含氮的杂环，它任选地可被1个或2个甲基基团取代;R6代表由C1-6烷基，任意取代的苯基，C3-7环烷基或金刚烷基中选出的一种基团;R7代表氢或C1-4烷基基团;R8代表C1-4烷基基团;X是C1-3直链或支链亚烷基链;Y代表由-C＝O，C(OR9)2或C(SR9)2中选出的一个基团，其中R9是C1-3烷基或者两个R9基团形成C2-4亚烷基链;n是0或1;及其药物上可接受的盐和其溶剂化物。应当明白通式(Ⅰ)的化合物具有至少一个不对称的碳原子(即该碳原子占据二氮杂 环的3位)，因此本专利技术的化合物包括所有立体异构体及其混合物，其中包括外消旋体。在通式(Ⅰ)的化合物中，术语烷基是指直链或支链烷基基团，因此C1-6烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基或新戊基。对于基团R7、R8和R10，术语C1-4烷基也包括C2-4环烷基，例如环丙基和环丁基。术语C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。通式(Ⅰ)的化合物的定义中的卤素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。当NR4R5代表一种饱和的5-7元杂环时，此时它可以是例如如吡咯烷、哌啶或六亚甲基亚氨环，这些环可以被一个或两个甲基取代，例如2，5-二甲基吡咯烷。当R2代表一种四唑基团时，合适的例子包括 当R2代表一种羧酰氨四唑基团时，合适的例子包括 当R2代表一种3-三氟甲基-1，2，4-三唑基团时，合适的例子包括 R10基团代表氢或一种C1-4烷基基团，应当明白当R10代表氢原子时，每一种杂环基团的各种异构体是该杂环基团的互变体，而所有的互变体均包括在内，尽管该通式仅表示单一一种互变体。当R1是CH2CONR4R5基团时，合适的基团例子包括这样一些基团，其中R4和R5之中有一个代表苯基而另一个代表C1-4烷基(例如甲基或乙基)，或者NR4R5代表一种饱和的5-7元杂环，例如吡咯烷。当R1代表XYR6基团时，合适的基团例子包括这样一些基团，其中X是亚甲基，Y是CO或其一种酮缩醇且R6是C3-4烷基，例如异丁基或叔-丁基，C5-7-环烷基，例如环戊基、苯基或金刚烷基。当R1代表一种任意取代的烷基基团时，合适的基团例子包括C4-6烷基，例如丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、C2-6羟基烷基、烷氧基羰基烷基或苯基烷基。当R1代表CH2CONR4R5基团时，优选的基团是这样一些基团，其中R4和R5之中有一个代表苯基而另一个代表乙基，特别是甲基，或者NR4R5代表吡咯烷环，最优选的是R4或R5之一代表苯基而另一个代表甲基。当R1代表XYR6基团时，优选的基团包括那些其中的X为亚甲基，Y为CO和R6为C3-4烷基例如，叔-丁基，环戊基或苯基的基团。其它优选的R1基团包括3-甲基，丁基和3，3-二甲基丁基。更优选的通式(Ⅰ)的化合物是那些其中R2代表NHSO2CF2SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3， 的化合物。最优选的是R2代表CONHSO2CH2或 更优选的通式(Ⅰ)的化合物是其中n为0的化合物。更优选的通式(Ⅰ)的化合物是其中的R3代表苯基或被氟一次或二次取代的苯基，优选的是在邻位和/或对位取代。优选的R3代表未取代的苯或2氟苯。特别优选的化合物是那些其中的R1代表CH2CONR4R5基团的化合物。本专利技术优选的化合物是这样一些化合物，其中R1选自3-甲基丁基，CH2CONR4R5，其中R4代表苯基且R5代表乙基，特别是甲基，或者NR4R5代表吡咯烷基，CH2COR6，其中R6是叔丁基、环戊基或苯基;R2是一种选自NHSO2CF3、SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3， R3是苯基或2-氟苯基基团且n为0或1，在该基团中，特别优选的化合物是这样一些化合物，其中R1是CH2CONR4R5且NR4R5是吡咯烷或更特别的是NCH2Ph;R2是5-(1H-四唑)或更特别的是CONHSO2CH3，n是0，而R3是苯基或2-氟苯基。本专利技术优选的化合物包括那些在实例中详细描述的化合物，特别优选的是3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂 -3-基〕氨〕羰基〕氨〕-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺;2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-3-〔〔〔〔3-(1H-四唑-5-基)苯基〕氨〕羰基〕氨〕-1H-1，4-苯并二氮杂 -1-乙酰胺;5-(2-氟苯)-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-(1H-四唑-5-基)苯〕氨〕羰基〕氨〕-1H-1，4-苯并二氮杂 -1-乙酰胺;N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂 -3-基〕-N′-〔3-(1H-四唑-5-基)苯基〕脲;以及其特定的对映体。通式(Ⅰ)的化合物的药物上可接受的盐包括常用的盐例如由药物可接受的无机或有机酸形成的盐以及四级氨酸加成盐。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及其类似物。其它酸，例如乙二酸，虽然本身不能为药物所接受，但它也可以用于制备用作中间体的盐，以获得本专利技术的化合物及其药物可接受的盐。R7或R10为氢的通式(Ⅰ)的化合物可以与合适的阳离子形成药物可接受的盐，合适的药物可接受的阳离子包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。后文中本专利技术的化合物的对照物包括通式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐及溶剂化物。本专利技术的化合物可调整哺乳动物体内促胃酸激素和/或CCK的作用，特别是，本专利技术的化合物是促胃酸激素和/或CCK的拮抗物。本专利技术的化合物可作为促胃酸激素的拮抗物，其证据在于它们采用J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac 1985 86，p.677-684中所本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）的化合物及基药物可接受的盐和溶剂化物的方法。＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表由ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＸＹＲ↑［６］、苯基、Ｃ↓［２－７］环烷基或Ｃ↓［１－４］烷基中选出的基团，它任选地可被羟基、苯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［２－７］环烷基或金刚烷基基团取代；Ｒ↑［２］代表由ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［８］、ＣＯＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，中选出的一种基团，或四唑基、羧酰氨四唑基、或３－三氟甲基－１，２，４－三唑基团，其中的四唑或三唑基部分在一个氮原子上被一个Ｃ↓［１－４］烷基基团取代；Ｒ↑［３］是苯基，它任意地被一种或两种卤素原子所取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同也可以不同，它们分别独立地代表氢原子，或苯基或Ｃ↓［１－４］烷基基团或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］代表饱和的５－７元含氮杂环，它任意地可被１个或两个甲基基团取代；Ｒ↑［６］代表由Ｃ↓［１－６］烷基，任意取代的苯基－Ｃ↓［２－７］环烷基或金刚烷基中选出的一种基团；Ｒ↑［７］代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基基团；Ｒ↑［８］代表Ｃ↓［１－４］烷基基团；Ｘ是Ｃ↓［１－２］直链或支链亚烷基链；Ｙ代表由－Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＲ↑［９］）↓［２］或Ｃ（ＳＲ↑［９］）↓［２］中选出的基团，其中Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１－３］烷基或两个Ｒ↑［９］基团合在一起形成一个Ｃ↓［２－４］亚烷基链；ｎ为０或１，该方法包括：（ａ）将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的苯胺或其酸加成盐起反应，其中Ｒ↑［２］的定义如通式（Ⅰ）所述或其可转化的基团＊＊＊（Ⅱ）＊＊＊（Ⅲ）（ｂ）通过与通式（Ⅴ）的异氢酸盐或通式（Ⅵ）的氨基甲酰氯起反应而将通式（Ⅳ）的苯胺酰化＊＊＊（Ⅳ）＊＊＊（Ⅴ）＊＊＊（Ⅵ）（ｃ）通过与合适的卤代Ｒ↑［１］ｈａｌ（其中Ｒ↑［１］的定义如通式（Ⅰ）所述，ｈａｌ代表卤素）起反应，将通式（Ⅰ）（其中Ｒ↑［１］为氢）的化合物烷基化；以后如果有必要或需要，可以将所得到的化合物进行一步或多步下列步骤；（ｉ）将通式（Ⅰ）的一种化合物转化成通式（Ⅰ）的其它化合物；（ｉｉ）形成药物可接受的盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RAE卡尔，M帕斯，P沙，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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