取代的苯基氨基甲酸酯和脲制造技术

式（Ｉ）的取代的苯基氨基甲酸酯和脲其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｘ和ｍ定义如说明书，及其季铵衍生物，哌啶Ｎ－氧化物和可药用盐和溶剂化物，该化合物是５－羟基色胺（５－ＨＴ；５羟色胺）有效的和特异性的拮抗剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的苯基氨基甲酸酯和脲，它们的制备方法，含有它们的药物及它们的医学应用。欧洲专利说明书号EP0419397描述了下式化合物 其中R10是基团 其中S是2或3，t是1或2，u是1-3，v是1-3并且R40和R50是H、C1-7烷基或C3-6环烷基;其中R20是噁二唑，及用C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、苄基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫、氨基或烷基氨基取代的噁二唑;或者其中R20是-C-R60＝N-O-R70，其中R60是氢或甲基并且R70是C1-6烷基，该烷基可被C3-7环烷基取代;并且其中R30是氢、卤素、硝基、取代胺基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。据说这些化合物具有5-HT3受体拮抗活性、止吐活性和/或胃运动提高活性。本专利技术涉及新的化合物，该化合物中5-羟基色胺(5-HT;5-羟色胺)的有效的和特异性拮抗剂。因此，本专利技术提供了式(Ⅰ)的取代的苯基氨基甲酸酯和脲 其中R1表示氢或卤原子，或C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基;R2表示由选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-CH2C2-5链烯基、-CH2C2-5炔基、苯基或苄基的基团取代的噁二唑或噻二唑环;X表示NH或氧原子;m表示0、1或2;R3表示C1-6烷基、苄基、-(CH2)nR4或 R4表示选自氰基、羟基、C1－6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C6H5、-CONR6R7、-NR6COR7、-SO2NR6R7或-NR6SO2R7(其中每个R6和R7分别代表氢原子、C1-6烷基或苯基)的基团;n表示2或3;R5表示COR8或SO2R8(其中R8表示氢原子、C1-6烷基或苯基);及季铵衍生物、哌啶N-氧化物及其可药用盐和溶剂化物。通式(Ⅰ)化合物的适合的可药用盐包括与可药用有机或无机酸形成的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、烷基或芳基磺酸盐(如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。其它酸，如草酸(尽管其本身不能药用)，也可以用于盐的制备中，在制备本专利技术的化合物和它们的可药用酸加成盐过程中用作中间体。例如，溶剂化物可以是水合物。在下文中所涉及的本专利技术化合物包括式(Ⅰ)的两种化合物和它们的季铵衍生物、哌啶N-氧化物和可药用酸加成盐及可药用溶剂化物。式(Ⅰ)化合物和季铵衍生物是下式化合物 其中Q表示C1-6烷基(如甲苯)。式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物是下式化合物 在式(Ⅰ)化合物中的噁二唑或噻二唑环R2可以是1，2，4-噁二唑-5-基或-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基或-3-基，即 其中W是-O-或-S-。当噁二唑或噻二唑环被取代时，取代基连接在噁二唑或噻二唑环的自由碳原子(freecarbonatom)上。本专利技术包括通式(Ⅰ)化合物的所有光学异构体和它们的含有其外消旋混合物的混合物、以及式(Ⅰ)化合物的所有几何异构体。通式(Ⅰ)中，C1-6烷基可以是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙-2-基、戊基、戊-3-基或己基。-CH2C2-5链烯基可以是，例如丙烯基或丁烯基。-CH2C2-5炔基可以是，例如丙-2-炔基。C3-7环烷基可以是，例如环丙基、环丁基或环乙基。当R1表示卤原子时，R1可以是，例如氟、氯、溴或碘原子。R1可以连在苯环的任意空位上。例如，R1可以在-NH-取代基的对位或R2的对位上。优选的一类式(Ⅰ)化合物是那些其中的R1表示氢原子、卤(如氟)原子或C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)的化合物。而且，当R1表示卤原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)，它优选连接在-NH-取代基的对位或R2的对位上。另一类优选的式(Ⅰ)化合物是那些其中的R2表示由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7环烷基(如环丙基)、苯基或苄基取代的噁二唑或噻二唑环的化合物，例如在3-位上由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7环烷基(如环丙基)、苯基或苄基取代的1，2，4-噁二唑-5-基，或者在5-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噁二唑-3-基、或者在3-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噻二唑-5-基。优选的一类式(Ⅰ)化合物是那些其中的R3表示C1-6烷基(如丙-2-基)、苄基， (其中R5优选表示SO2R8，如SO2Me)或更优选-(CH2)nR4的化合物。当R3表示-(CH2)nR4，优选的一类式(Ⅰ)化合物是那些其中n表示3或更优选2并且R4表示-C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR6R7(如CONH2)，-NR6COR7(如NHCOMe)，-SO2NR6R7(如SO2NHMe)或-NR6SO2R7(如NHSO2Me或NMeSO2Me)的化合物。进一步优选的一类式(Ⅰ)化合物是那些其中m表示1的化合物。另一类优选的式(Ⅰ)化合物其中X表示氧原子。优选的一组式(Ⅰ)化合物是那些其中的R1表示氢或卤(如氟)原子、C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)(如氢原子或氟原子或甲基或甲氧基位于-NH-取代基的对位或R2的对位);R2表示由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7环烷基(如环丙基)、苯基或苄基取代的噁二唑或噻二唑环，例如在3-位上由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7环烷基(如丙基)、苯基或苄基取代的1，2，4-噁二唑-5-基，在5-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噁二唑-3-基，或者在3-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噻二唑-5-基;X表示NH或更优选氧原子;m表示零，2或更优选1;R3表示C1-6烷基(如丙-2-基)、苄基， (其中R5优选表示SO2，R8，如SO2Me)或更优选-(CH2)nR4其中n表示3或更优选2并且R4表示C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR6R7(如CONH2)、-NR6COR7(如NHCOMe)、-SO2NR6R7(如SO2NHMe)或-NR6SO2R7(如NHSO2Me或NMeSO2Me)。本专利技术具体化合物是氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸甲酯;氨基甲酸丙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸-4-哌啶基]甲酯二-对甲苯酰-1-酒石酸盐;N-氨基]羰基]氨基]乙基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸1-乙基]-4-哌啶酯;氨基甲酸甲酯;氨基甲酸-4-基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;N-氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸1-乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯盐酸盐;氨基甲酸甲酯;氨基甲酸甲酯;N-氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸乙基]-4-哌啶基]甲酯;N-(3-甲基-1，2，4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示氢或卤原子，或Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或羟基；Ｒ↑［２］表示选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［２－５］链烯基、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［２－５］炔基、苯基或苄基的基团取代的＊二唑或噻二唑环；Ｘ表示ＮＨ或氧原子；ｍ表示０、１或２；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－６］烷基、苄基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↓［４］或＊＊＊；Ｒ↑［４］表示选自氰基、羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯氧基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］（其中每个Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别代表氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基）的基团；ｎ表示２或３；Ｒ↑［５］表示ＣＯＲ↑［８］或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］（其中Ｒ↑［８］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基）；及其季铵衍生物、哌啶Ｎ－氧化物及其可药用盐和溶剂化物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AW奥克斯福德，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]