4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)（异丙基）胺基]-1-丁醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备方法，将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性或中性条件中混合，在较温和的反应温度下得到式1化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及温和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇(cas:475086-75-0)的制备方法。
技术介绍
肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管阻力(PVR)进行性增高为主要特点的病理生理综合症，其可导致右心功能进行性恶化，甚至严重的右心功能衰竭而至死亡。在我国有超过10万以上的患者。但由于缺乏有效的上市药物，肺动脉高压在现阶段属于无法治愈、且病死率很高的一种疾病。正处于Ⅲ期临床试验的Selexipag(式4)对于肺动脉高压的治疗取得了突破性的进展。在一项1156名肺动脉高压(PAH)病人参与国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床(NCT01106014)中，空白对照与Selexipag随机按照1:1分组。这1156名病人中，有80％病人接受过PAH既往治疗：其中15％的病人接受过包括安立生坦在内的内皮素受体拮抗剂(ERA)治疗，32％的人接受过如西地那非等PDE-5i抑制剂治疗，33％的人接受过ERA+PDE-5i联合治疗。Ⅲ期临床的主要终点事件是减少发病率/死亡率风险；次级终点事件是6分钟步行距离等。此项临床研究表明，主要终点事件中Selexipag治疗组与空白对照组相比发病率/死亡率风险减少39％(p<0.0001)；且治疗效果不受年龄、性别、WHO功能分级、PAH病因学和PHA既往治疗历史等影响；次级终点事件中，治疗26周后，6分钟步行距离由空白对照组的12米增加到治疗组的34米，增加了22米。此项Ⅲ期临床实现了主要终点事件和次要终点事件,对于PAH取得了良好的治疗效果。基于此，Actelion公司和日本株氏会社在2014年12月向EMA提交了Selexipag治疗肺动脉高压的新药申请；此外2015年3月，FDA接受了该品种的新药申请(预计FDA反馈将在2015年12月)。预计Selexipag于2016年上半年被FDA批准上市。在Selexipag的制备路线中，4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇(式1)(cas:475086-75-0)是其关键中间体。对于此中间体，现有合成工艺是在190℃的极端高温、长时间(10小时)反应(CN02808977,第40页；BioorganicandMedicinalChemistry.,2007，15(21):6692-6704,第6699页.)。这种极端条件，对工业生产带来了巨大的安全隐患，且耗能严重。因此，本领域迫切需要提供一种温和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的新制备方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种获得4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇(式1)的方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种式1化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性或中性条件下混合，得到式1化合物，式中R选自1-6个碳原子的烷基，X选自氯、溴或碘。在另一优选例中，所述混合在40-120℃条件下进行；更佳地，所述混合在40-80℃条件下进行。在另一优选例中，所述碱性条件得自下述物质：叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠或氢化钠；更佳地，所述碱性条件得自叔丁醇钾或碳酸钾。在另一优选例中，得到的式1化合物进行重结晶。在另一优选例中，所述的式3化合物是将式2化合物与叔胺在有机溶剂中混合得到：式中R选自1-6个碳原子的烷基，X选自氯、溴或碘。在另一优选例中，所述叔胺选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吡咯烷。在另一优选例中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮。在另一优选例中，所述混合在室温(15-30℃，优选20-25℃)下进行。据此，本专利技术提供了一种温和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的新制备方法。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究发现，5-卤-2,3-二苯基哌嗪转化为2,3-二苯基哌嗪铵盐，而后此铵盐与4-(异丙氨基)丁醇反应，可以实现在温和、安全、低能耗的条件下制备4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的目的。在此基础上，完成了本专利技术。本专利技术涉及的化合物结构式如下表所示：本专利技术提供的获得式1化合物的方法，是将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性条件或中性条件下混合，加热反应制得。在碱性条件下进行的加热反应，是将式3化合物、4-(异丙氨基)丁醇和碱在有机溶剂中混合，加热反应得到式1化合物；所述的碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠和氢化钠等，优选使用叔丁醇钾或碳酸钾。在中性条件下进行的加热反应，是将式3化合物和4-(异丙氨基)丁醇在有机溶剂中混合，加热反应得到式1化合物。所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈、丙酮、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。本专利技术提供的上述方法中的加热反应在40-120℃反应温度下进行，优选在40-80℃。在本专利技术的一种优选实施方式中，使用叔丁醇钾时的反应温度在40℃，使用碳酸钾时的反应温度在80℃。本专利技术提供的一种较佳实施方式中，如上所述，将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性条件或中性条件下混合，加热反应后还要进行重结晶。可以使用本领域常规的方法进行重结晶，例如但不限于，加热反应后冷却，加入水后过滤得到的固体使用甲醇和水的混合溶液进行重结晶，得到更为纯净的式1化合物。本专利技术上述方法中使用的式3化合物可以通过下述步骤制备得到：将式2化合物与叔胺在有机溶剂中混合、反应；所述叔胺包括三甲胺、三乙胺、DIPEA、N-甲基吡咯烷等；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮等；优选30-40％的乙醇溶液。在本专利技术的一种优选实施方案中，式1化合物的制备方法包括下述步骤：第一步，将式2化合物与叔胺在有机溶剂中混合、反应，得到式3化合物；第二步，将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性条件或中性条件下混合、加热反应得到式1化合物。本专利技术提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利技术的主要优点在于：1、本专利技术提供的制备式1化合物的方法反应条件温和，安全性好。2、本专利技术提供的制备式1化合物的方法能耗低、收率高，适合工业化生产。下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐的制备将三甲胺(33％乙醇溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1化合物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：将式3化合物与4‑(异丙氨基)丁醇在碱性或中性条件下混合，得到式1化合物，式中R选自1‑6个碳原子的烷基，X选自氯、溴或碘。

【技术特征摘要】
1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性或中性条件下混合，得到式1化合物，式中R选自1-6个碳原子的烷基，X选自氯、溴或碘。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合在40-120℃条件下进行。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述混合在40-80℃条件下进行。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件得自下述物质：叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠或氢化钠。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件得自叔丁醇钾或碳酸钾。6.如权利要求1所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅德盛，
申请(专利权)人：苏州国匡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32