本发明专利技术公开了苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的(2-(杂芳基氧基)苯基)哌嗪衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，它们可用于抑制5-羟色胺再摄取。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物
，具体设及用于治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情 感障碍的化合物和组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是可W作为5-径 色胺再摄取抑制剂的苯基赃嗦衍生物。
技术介绍
5-径色胺巧-HT，serotonin)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在 中枢神经系统（CN巧功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角 色。五径色胺转运体巧-HTtransporter,S-HTT/serotonintransporter,沈RT)是一种对 5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它从神经突触间隙中重新摄取五径色胺进入突触前神 经元，直接影响突触间隙五径色胺的浓度。 历史上，情感障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括S环类抗抑郁药（TCAs) 和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs),运些药物主要靠对神经递质（多己胺、去甲肾上腺素和5-径 色胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对祀标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的 使用。到20世纪80年代，选择性5-径色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptake inhibitors,SSRIs)的出现，改变了运种情状。与TCAs相比，运类药物疗效相当，但副作用 小，即使过量服用，产生的毒性也较小（SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areview oftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm, 2000 ； 18 (4) : 637-54)。选择性5-径色胺再摄取抑制剂主要是对5-HT转运体产生抑制作用，能有 效地通过与5-HT转运体结合而抑制中枢神经系统突触前膜从突触间隙摄取5-HT，增加间 隙中可供实际利用的5-HT，从而达到治疗的目的。 在所有与5-径色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫 生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命 年会跃居到所有疾病的第二位。度rometE,An化adeLH,HwangI,etal.,Cross-national epidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed. 2011,9:90)。 然而，有关抑郁症的临床研究表明对已知SSRIs没有响应的现象非常突出，另一 个在抗抑郁治疗中经常被忽略的因素是SSRIs的治疗作用通常会出现延迟，有时症状在治 疗的前几周内还会恶化。此外，性功能障碍对于SSRIs来说是常见的副作用。所W，需要开 发能够改善治疗抑郁症和其他5-径色胺相关疾病的化合物。本专利技术提供了一类具有5-径色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床 应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒 理学特性。
技术实现思路
W下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。运些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，W本说明书的公开内容为准。 本专利技术设及一类新颖的（2-(杂芳基氧基）苯基）赃嗦衍生物，其与5-HT转运体 (SERT)具有较强的结合亲和力，能抑制5-HT再摄取，从而可W用于制备治疗中枢神经系统 (CN巧功能障碍的药物，特别是用于制备治疗情感障碍的药物，所述情感障碍包括但并不限 于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障 碍和创伤后应激障碍。 本专利技术化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的 脑/血浆比化rainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较 好的临床应用前景。 本专利技术还提供制备运类化合物的方法W及含有此类化合物的药物组合物。 一方面，本专利技术设及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[001引其中，二X、Y、Ri、R2、r3、R4、r5、r6和R7具有如本专利技术所述的含义。 在一实施方案中，曰为单键或双键。 在一实施方案中，X为-CHRX-或cr;和各RX具有如本专利技术所述的含义。 在一实施方案中，Y为-CHRY-或CRY;和各RY具有如本专利技术所述的含义。 在一实施方案中，二为-〇-、-S-或-NH-。 在一实施方案中，Ri为H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO 2、-畑2、-OH、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( =0)畑邸3、-C( =0) N (C&)2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce烷氧基）、C I-Ce 烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、CI-Ce面代烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce面代烷氧基、CI-Ce烧硫基、 Ci-Ce烧氨基或径基取代的CI-Ce烷基。 在一实施方案中，r2为H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO 2、-畑2、-OH、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( =0)畑邸3、-C( =0) N (C&)2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce烷氧基）、C I-Ce 烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、CI-Ce面代烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce面代烷氧基、CI-Ce烧硫基、 Ci-Ce烧氨基或径基取代的CI-Ce烷基。 在一实施方案中，各r独立地为H、D、F、C1、化、I、-CN、-NO 2、-畑2、-OH、-甜、-COO H、-CONHz、-C( =0)畑邸3、-C( =0) N (邸3) 2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce烧氧 基）、Q-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基、Ci-Cg面代烷氧基、 Ci-Ce烧硫基、C I-Ce烧氨基或径基取代的C I-Ce烷基。 在一实施方案中，各RY独立地为H、D、F、C1、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-COO H、-CONHz、-C( =0)畑邸3、-C( =0) N (邸3) 2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0)-(C I-Ce烧氧 基）、Q-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基、Ci-Cg面代烷氧基、 Ci-Ce烧硫基、C I-Ce烧氨基或径基取代的C I-Ce烷基。在一实施方案中，R4为H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C( = 0)畑2、-C( =0)畑邸3、-C( =0) N (邸3)2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0)-(C I-Ce烷氧基）、 Q-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基或Ci-Cg面代烷氧基。[002引在一实施方案中，R3、R5和R6各自独立为H、D、F、C1、Br、 I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：为单键或双键；X为‑CHRx‑或CRx；Y为‑CHRy‑或CRy；或者为‑O‑、‑S‑或‑NH‑；各R1、R2、Rx和Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑NH2、‑OH、‑SH、‑COOH、‑CONH2、‑C(＝O)NHCH3、‑C(＝O)N(CH3)2、‑C(＝O)‑(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)‑(C1‑C6烷氧基)、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷氨基或羟基取代的C1‑C6烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑NH2、‑OH、‑COOH、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NHCH3、‑C(＝O)N(CH3)2、‑C(＝O)‑(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)‑(C1‑C6烷氧基)、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6卤代烷氧基；和R7为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑NH2、‑OH、‑COOH、‑C(＝O)NH2、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或羟基取代的C1‑C6烷基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，梁海平，张英俊，张霁，亢宁，李勇，刘言萍，
申请(专利权)人：乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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