一种左羟丙哌嗪的生产工艺制造技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种左羟丙哌嗪的生产工艺。本发明专利技术的左羟丙哌嗪的生产工艺，包括以下步骤：以水为介质，N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇在氢氧化钠催化下反应得到左羟丙哌嗪粗品，精制后得到左羟丙哌嗪精品。该生产工艺具有生产成本低、收率高、产品质量高、对环境友好的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种左羟丙哌嗪的生产工艺。
技术介绍
左羟丙哌嗪化学名称(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇，其分子式为C13H20N2O2。左羟丙哌嗪是意大利Dompe′FarmS.P.A公司1988年开发上市的一种手性镇咳祛痰药，为中枢非成瘾性外消旋羟苯哌嗪的左旋体，其效果与外消旋羟苯哌嗪相同，但副作用明显降低，几乎无羟苯哌嗪的中枢镇静作用。作用部位在外周结后与感觉性神经肽相关的位点，镇咳作用强，维持时间长；适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。目前合成左羟丙哌嗪主要为两个方法：一是不对称合成方法，用带有手性碳的原料一步或几步合成左羟丙哌嗪。如沈大冬等2007年第01期《中国药物化学杂志》报道的(R)-3-氯-1,2-丙二醇及镇咳药左羟丙哌嗪的合成，以N-苯基哌嗪为原料与手性的R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇反应，制备得到光学纯度99%以上的左羟丙哌嗪，收率56.3%。另外还有以甘露醇为原料经过五步反应得到左羟丙哌嗪，反应时间较长且总收率只有28.4%。这种方法步骤长、收率低，致使原料成本偏高。二是先合成外消旋体羟丙哌嗪，用拆分剂拆分得到手性的左羟丙哌嗪。如吉庆刚等2002年03期《重庆大学学报》报道镇咳新药左羟丙哌嗪的合成，原料苯胺和二乙醇胺在酸性条件下220℃左右环合制得苯基哌嗪，环氧氯丙烷用10%硫酸开环成3-氯-1,2-丙二醇；两种中间体在乙醇中回流得消旋羟丙哌嗪，再用酒石酸拆分制得左羟丙哌嗪。这种方法虽然能得到光学纯度较高的左羟丙哌嗪，但是收率总收率仅9.5%。专利CN101239952A公开了一种左羟丙哌嗪的合成工艺，即以醇为介质，将苯基哌嗪、（-）-3-氯-1.2-丙二醇与适宜的催化剂置于反应釜中加热回流；减压蒸除醇，残余物加适宜的有机溶剂加热回流，并趁热滤除无机盐，滤液冷却析晶，过滤得粗品；并用适宜的有机溶剂重结晶，从而得到左羟丙哌嗪。收率最高可达到69.0%，纯度最高可达到99.8%。该合成工艺中，虽然得到液相纯度较高的产品，但是采用醇类做反应介质，价格较贵。另外该专利中强碱催化剂如氢氧化钠为固体加入，碱性太强不宜于反应，致使收率偏低。还有该专利中反应中产生的盐经过热过滤除去再析晶，热过滤本身不容易操作，故该方法操作繁琐故不宜于大规模工业生产；醇类溶剂本身具有挥发性，热过滤过程中溶剂已达沸点更易挥发，不利于溶剂回收污染环境，另外，醇类溶剂挥发易造成过滤时车间溶剂气味大，还有醇类溶剂易燃，生产过程中危险系数增大。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种左羟丙哌嗪的生产工艺。该方法原料成本低、对环境友好，收率高、产品纯度高。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：以水为介质，N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇在氢氧化钠催化下反应得到左羟丙哌嗪粗品，精制后得到左羟丙哌嗪精品。采用水作为反应介质，价格便宜，容易热过滤，不存在溶媒气味难控制的问题，对环境友好。本专利技术的左羟丙哌嗪的生产工艺，其反应式如下：上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入反应液中，所述氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与去离子水的重量比为1:3-6，优选为1:4。采用氢氧化钠水溶液滴加的方式，容易控制反应的pH值，整个反应的碱性可控，局部不会碱性过强，副反应少，有利于提高产品的收率。上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述步骤N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇用量比为1:0.6-0.8。上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述精制步骤为采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品，所述左羟丙哌嗪、二氯甲烷与纯化水的重量比为1:2-5:1-3。采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化精制，可以将粗品制备过程中产生的盐去除掉，使得左羟丙哌嗪精品的炽灼残渣较低，符合左羟丙哌嗪药品标准的规定。优选的，所述左羟丙哌嗪、二氯甲烷与纯化水的重量比为1:3:1。上述的左羟丙哌嗪的生产工艺，包括以下步骤：（S1）左羟丙哌嗪粗品的制备：在15-30℃、pH=8-12条件下，向N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水混合溶液中滴加氢氧化钠水溶液，0.5h-3h滴加完毕；滴加完毕后15-30℃保温反应30min，然后升温到40-60℃保温反应12-20h；反应完毕，冰盐水降温至0-10℃，分离得左羟丙哌嗪粗品；（S2）左羟丙哌嗪粗品精制：采用二氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品。优选的，上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述步骤S1中氢氧化钠水溶液滴加时间为1.5h。优选的，上述的左羟丙哌嗪的生产工艺中，所述步骤S1中40-60℃保温反应时间为12h。上述的左羟丙哌嗪的生产工艺，详细步骤为：（S1）制备左羟丙哌嗪粗品：将N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水分别抽入反应釜降温后滴加20%氢氧化钠溶液，滴加时控制反应温度15-30℃、pH=8-12，0.5-3h滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌30min，然后升温到40-60℃保温反应12-20h，然后冰盐水降温至0-10℃甩料得左羟丙哌嗪粗品；（S2）左羟丙哌嗪粗品精制：将二氯甲烷、纯化水、左羟丙哌嗪粗品投入干净的反应釜升温溶解，左羟丙哌嗪、二氯甲烷及纯化水的重量比为1:2-5:1-3，搅拌1h后静置0.5小时待分层，有机层经过精密过滤器过滤到另一干净的反应釜中，冰盐水降温至0-10℃分离得左羟丙哌嗪湿品；湿品放入烘箱托盘中控温35-40℃烘料4-5小时，50℃烘料10小时，60℃烘料8小时，得到左羟丙哌嗪精品。本专利技术的左羟丙哌嗪的生产工艺已经进行了生产放大，适合于中试和大规模生产左羟丙哌嗪，可得到质量稳定有保证的产品。具有生产成本低、收率高、产品质量高、对环境友好的优点。本专利技术的有益效果在于：（1）本专利技术的左羟丙哌嗪的生产工艺使用水做反应介质，相对于采用醇做反应介质，水价格便宜，降低了原料成本。专利CN101239952A公开的工艺中，粗品分离过程中需要热过滤除去无机盐，醇类溶剂具有挥发性，热过滤过程中，过滤时车间溶剂气味大，另外醇类溶剂易燃，生产过程中危险性更大。而采用水做反应介质，无机盐溶于水中而且过滤时不存在溶媒气味大不好控制的问题，对环境友好，降低环保压力，生产危险性更小。（2）在制备左羟丙哌嗪的过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：以水为介质，N‑苯基哌嗪、R‑（‑）‑3‑氯‑1,2‑丙二醇在氢氧化钠催化下反应得到左羟丙哌嗪粗品，精制后得到左羟丙哌嗪精品。

【技术特征摘要】
1.一种左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
以水为介质，N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇在氢氧化钠催化下反应得到左羟丙
哌嗪粗品，精制后得到左羟丙哌嗪精品。
2.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述氢氧化钠以氢氧化
钠水溶液的形式加入反应液中，所述氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与去离子水的重量比为
1:3-6。
3.根据权利要求2所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液
中，氢氧化钠与去离子水的重量比为1:4。
4.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述步骤N-苯基哌嗪、
R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇用量比为1:0.6-0.8。
5.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述精制步骤为采用二
氯甲烷和纯化水对左羟丙哌嗪粗品进行纯化得到左羟丙哌嗪精品，所述左羟丙哌嗪、二氯
甲烷与纯化水的重量比为1:2-5:1-3。
6.根据权利要求5所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，所述左羟丙哌嗪、二氯
甲烷与纯化水的重量比为1:3:1。
7.根据权利要求1所述的左羟丙哌嗪的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（S1）左羟丙哌嗪粗品的制备：
在15-30℃、pH=8-12条件下，向N-苯基哌嗪、R-（-）-3-氯-1,2-丙二醇、去离子水混合溶
液中滴加氢氧化钠水溶液，0.5h-3h滴加完毕；滴加完毕后15-30℃保温...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，曹晓华，刘学文，庞怀雷，李跃东，
申请(专利权)人：济南诚汇双达化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37