联哌羟喜和其盐类和其盐类(0-10)水合物和其制剂及制备制造技术

本品简称联哌羟喜，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。联哌羟喜及其盐类及其盐类（０－１０）水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂必须开环，疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物有利于制成各种制剂，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟喜及其盐类及其盐类（０－１０）水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针等。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属一类新的化合物联哌羟喜和其盐类和其盐类(0-10)水合物和其制剂及制备，及其临床应用。
技术介绍
羟喜树碱为喜树碱类前沿药物，其抗肿瘤效果比喜树碱高、毒性比喜树碱小，但是，其水溶性和酯溶性差，不易制成合适的制剂，必须开环，否则制成口服制剂不吸收，制成注射剂(开环)则不稳定，且开环效果较差。因此，将羟喜树碱制成前体药物，不仅解决了羟喜树碱不稳定、开环疗效不好的缺点，而且吸收好、易于制成不同的制剂，将完全取代羟喜树碱且将成为同类药物中的最优秀品种。
技术实现思路
(1)一种新型化合物(抗肿瘤药)联哌羟喜及其盐类及其盐类水合物原料及无菌原料联哌羟喜化学结构式如下 化学名(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物(如盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等)，有利于制成各种制剂，均为闭环，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式如表1所示。表1联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式 (2)、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法①联哌羟喜制备方法联哌羟喜合成系以喜树碱或羟喜树碱为起始原料，经(3×2)+2＝8条合成路线中至少一条路线合成制得，再经重结晶或柱层析纯化，精制制得。其合成路线见下图1所示。②联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是联哌羟喜分别与不同酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、门冬氨酸、乳糖酸、乳酸、酒石酸、重酒石酸、枸橼酸、丙酸、甲磺酸、醋酸、亚硫酸、硬脂酸、烟酸、马来酸等中的一种在水或其他适宜的溶剂中成盐溶解，再加入适宜的低级醇或醚或酮如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中的至少一种使结晶析出而得。联哌羟喜合成路线 (3)联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针。I、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的注射液(小针)①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计) pH调节剂 适量注射用水 加至200ml共制成100瓶②制备取联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(小针)。II、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物的注射液(大输液)①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计)pH调节剂 适量注射用水 加至10000ml共制成100瓶②制备取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至10000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(大输液)。III、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(冻干)①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计)pH调节剂 适量填充剂10g注射用水 加至200ml共制成100瓶②制备取联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，加入填充剂，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至10000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装，冻干制成的注射液(冻干针)。IV、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(粉末分装)(I)、干燥后分装①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计)pH调节剂 适量填充剂10g注射用水 加至200ml共制成100瓶②制备取联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，加入填充剂，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装，冻干或喷雾干燥，无菌分装，制成的注射液(冻干针)。(II)、直接粉末分装联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物不加入或加入填充剂，混匀后进行无菌分装制成的粉针。V、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的口服液①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计)pH调节剂 适量注射用水 加至1000ml共制成100瓶②制备取联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至1000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的口服液。VI、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成固体制剂(片剂、胶囊、颗粒剂等)①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计)崩解剂适量稀释剂适量润滑剂适量粘合剂适量矫味剂适量共制成100片或袋或粒联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加中加入崩解剂、稀释剂、矫味剂中的一种或数种，混匀，加入粘合剂制软材，干燥后，整粒分装成颗粒剂；或加入润滑剂制成胶囊；或压片制成片剂。(4)联哌羟喜及盐类制成的制剂时所用的辅料①配制样品的溶剂配制样品的溶剂可以是水、乙醇、注射用油中至少一种；②pH调节剂pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、依地酸钠、枸橼酸钠、碳酸钾、磷酸二氢钾(钠)、磷酸氢二钾(钠)、依地酸、盐酸、枸橼酸、门冬氨酸、葡萄糖酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚硫酸中至少一种。③填充剂填充剂可以是右旋糖酐、环糊精类、甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖中至少一种。④固体分散剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂)固体分散剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂)可以是淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、食用香精中至少一种粘合剂可以是水、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中至少一种，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中至少一种。(5)联哌羟喜及盐类制成的制剂的临床应用联哌羟喜临床用作抗肿瘤药，其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类新型化合物（抗肿瘤药）联哌羟喜及其（０－１０）水合物联哌羟喜化学结构式如下：＊＊＊［］.ＸＨ↓［２］ＯＸ＝０－１０化学名：（＋）－（４Ｓ）－４－乙基－４－羟基－９［（４－哌啶基哌啶）羰基］－１Ｈ－吡喃并［ ３’，４’，６’，７’］吲哚嗪［１，２－ｂ］喹啉－３，１４－（４Ｈ，１２Ｈ）二酮及其（０－１０）水合物。简称联哌羟喜。联哌羟喜及其盐类及其盐类（０－１０）水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂（注 射液、冻干针、口服制剂）开环疗效差、不稳定的缺点；本品水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高，明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。

【技术特征摘要】
1.一类新型化合物(抗肿瘤药)联哌羟喜及其(0-10)水合物联哌羟喜化学结构式如下 化学名(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；本品水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高，明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。2.一类新型化合物(抗肿瘤药)联哌羟喜盐类及其盐类水合物原料及无菌原料。为方便制成制剂，将其制成各种类型的盐及其(0-10)水合物，列举如下盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等。结构式见表1所示。表1联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物3.联哌羟喜及其(0-10)水合物及其盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法(1)联哌羟喜及其(0-10)水合物制备方法联哌羟喜合成系以喜树碱或羟喜树碱为起始原料，经(3×2)+2＝8条合成路线中至少一条路线合成制得，再经重结晶或柱层析纯化，精制制得。(2)联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是联哌羟喜分别与不同酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、门冬氨酸、乳糖酸、乳酸、酒石酸、重酒石酸、枸橼酸、丙酸、甲磺酸、醋酸、亚硫酸、硬脂酸、烟酸、马来酸等中的一种在水或其他适宜的溶剂中成盐溶解，再加入适宜的低级醇或醚或酮如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中的至少一种使结晶析出而得。联哌羟喜及其(0-10)水合物合成路线4 联哌羟喜及其盐类制成的制剂(1)、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的注射液(小针)①处方联哌羟喜或其盐500mg(以羟喜树碱计)pH调节剂 适量注射用水 加至200ml共制成100瓶②制备取联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(小针)。(2)、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物的注射液(大输液)①处方联哌羟喜或其盐 500mg(以羟喜树碱计)pH调节剂适量注射用水加至10000ml共制成 100瓶②制备取联哌羟喜或其盐类或其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊祥珍，陈秀珍，肖文辉，
申请(专利权)人：熊祥珍，陈秀珍，肖文辉，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]