带有羟乙酰基哌嗪取代基的噁唑烷酮化合物的苯甲酸酯制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ化合物，该化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的带有羟乙酰基哌嗪取代基的噁唑烷酮化合物的苯甲酸酯及其制备方法。这些化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有很强的活性。
技术介绍
噁唑烷酮抗菌剂是一种新型的合成抗菌剂，对多种人和动物病原体、包括革兰氏阳性的需氧菌例如多重耐药的葡萄球菌和链球菌、厌氧生物例如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌种以及抗酸微生物例如结核分支杆菌(Mycobacterium tuber culosis)和鸟结核分支杆菌(Mycobacteriumavium)具有很强的活性。但是，噁唑烷酮化合物对需氧的革兰氏阴性微生物所显示的抗菌活性通常不能达到有用的水平。因此，这些噁唑烷酮抗菌剂的应用局限于由革兰氏阳性菌引起的感染。因此，本专利技术的目的是提供具有较宽的抗菌活性、包括对需氧的革兰氏阴性微生物的抗菌活性的药物化合物。我们发现，本专利技术的噁唑烷酮化合物增加了活性谱，使活性谱中包括了革兰氏阴性微生物例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)。此外，本专利技术的化合物是水溶性极佳的物质，因此特别适用于静脉内和口服给药来治疗微生物感染。公开的信息美国专利5,652,238公开了取代的羟乙酰基哌嗪苯基噁唑烷酮化合物的羧酸和磷酸酯。PCT国际公开号WO 98/54161公开了带有硫羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂。专利技术概述本专利技术提供了式I化合物 或其可药用盐，其中A是结构i、ii、iii或iv W是a)NHC(＝X)R1，b)-O-het、-S-het或-NH-het；条件是当A是结构iv时，W不是b)部分；X是O或S；R1是(a)H，(b)NH2，(c)NHC1-4烷基，(d)选择性地被一个或多个F、Cl或CN取代的C1-4烷基，(e)C2-4链烯基，(f)OC1-4烷基，(g)SC1-4烷基，或(h)(CH2)nC3-6环烷基；R2和R3彼此独立地是H、F、Cl或C1-2烷基；R4位于C-3或C-4位并且是 R5是H或CH3；R6是H或选择性地被OH、SH、SCH3、NH2或NHC(＝NH)NH2取代的C1-4烷基；R7和R8彼此独立地是H、C1-4烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮合在一起形成饱和的5、6或7元杂环，该杂环还可以另外含有选自O、S(O)n或N-R5的杂原子；het是C-连接的五(5)或六(6)元饱和或不饱和的杂环，该杂环含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地与苯环稠合；在每次出现时，het均选择性地被一个或多个卤素、OH、CF3、OC1-6烷基、CN、C1-6烷基、S(＝O)iR9、C(＝X)R10、OC(＝O)R10、NHC(＝O)R10或NR10R10、氧代或肟取代；其中R9是C1-6烷基、芳基或NR7R8；R10是H、C1-6烷基、芳基或NR7R8；n是0、1或2；条件是当X是O时，R4不是(a)部分。另一方面，本专利技术还提供了一种含有式I化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物；一种通过向需要治疗的个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐在人或其它温血动物中治疗革兰氏阳性菌感染的方法；以及一种通过向需要治疗的个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐在人或其它温血动物中治疗革兰氏阴性菌感染的方法。本专利技术还提供了一些新的中间体以及用于制备式I化合物的方法。专利技术详述文中使用如下定义，除非另有说明。术语烷基、链烯基等同时指直链和支链的基团，但特指的单个基团例如“丙基”仅包括直链的基团，支链的异构体例如“异丙基”会特别指出。各种含烃的部分的碳原子含量由表明该部分中碳原子最小值和最大值的前缀表示，即，前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”个碳原子(包括端值)的部分。例如，C1-7烷基是指1至7个(包括端值)碳原子的烷基。哺乳动物是指人或动物。本专利技术的化合物通常按照IUPAC或CAS命名系统进行命名。可能会使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如，“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“O”表示氧原子，“S”表示硫原子，“N”表示氮原子，“h”表示小时，“rt”表示室温)。术语“het”是指C-连接的五(5)或六(6)元杂环，含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地与苯环稠合。“het”的例子包括吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑或1，2，4-二噻唑酮。het在每次出现时，均可以被一个或多个专利技术概述或权利要求中定义的基团所取代。het的具体值是异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基。以下所列的关于基团、取代基和范围的具体的和优选的值仅仅是用来举例说明的；它们并不排除关于基团和取代基的其它定义的值或在定义范围内的其它值。具体地讲，C1-4烷基可以是含有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基及其异构体形式；C2-4链烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其异构体形式；C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构体形式。A的一个具体值是以上定义的结构ii。X的一个具体值是硫原子。X的一个具体值是氧原子。R1的一个具体值是C1-4烷基。R1的一个更具体的值是乙基。R1的一个具体值是环丙基。R1的一个具体值是NH2。R2和R3的具体值彼此独立地是H或F。R2和R3的具体值是其中的一个是H，另一个是F。R4的一个具体值是-CH2N(CH3)2。R4的一个具体值是4-吗啉基甲基。R4的一个具体值是4-甲基-1-哌嗪基甲基。一个具体值是R4位于C-3或C-4位。C-3和C-4位分别是指如下位置 优选的本专利技术化合物是其中的结构i、ii或iii具有如下光学构型的化合物 根据Cahn-Ingold-Prelog命名系统，这些绝对构型称为(S)-构型。本专利技术的例子是(1)(S)-N-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ或其可药用盐，其中：Ａ是结构ｉ、ｉｉ或ｉｉｉ＊＊＊Ｗ是ａ）ＮＨＣ（＝Ｘ）Ｒ↓［１］，ｂ）－Ｏ－ｈｅｔ、－Ｓ－ｈｅｔ或－ＮＨ－ｈｅｔ；条件是当Ａ是结构ｉｖ时，Ｗ不是ｂ）部分；Ｘ是Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［１］是（ａ）Ｈ，（ｂ）ＮＨ↓［２］，（ｃ）ＮＨＣ↓［１－４］烷基，（ｄ）选择性地被一个或多个Ｆ、Ｃｌ或ＣＮ取代的Ｃ↓［１－４］烷基，（ｅ）Ｃ↓［２－４］链烯基，（ｆ）ＯＣ↓［１－４］烷基，（ｇ）ＳＣ↓［１－ ４］烷基，或（ｈ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ或Ｃ↓［１－２］烷基；Ｒ↓［４］位于Ｃ－３或Ｃ－４位并且是：＊＊＊或＊＊＊Ｒ↓［５］是Ｈ或ＣＨ↓［３］；Ｒ ↓［６］是Ｈ或选择性地被ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＨ↓［３］、ＮＨ↓［２］或ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］取代的Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］彼此独立地是（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１－４］烷基，或者（ｃ）Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］与 它们所连接的氮合在一起形成饱和的５、６或７元杂环，该杂环还可以另外含有选自Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］或Ｎ－Ｒ↓［５］的杂原子；ｈｅｔ是Ｃ－连接的五（５）或六（６）元饱和或不饱和的杂环，该杂环含有１、２或３个选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地与 苯环稠合；在每次出现时，ｈｅｔ均选择性地被一个或多个卤素、ＯＨ、ＣＦ↓［３］、ＯＣ↓［１－６］烷基、ＣＮ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｓ（＝Ｏ）↓［ｉ］Ｒ↑［９］、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ↑［１０］、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］或ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、氧代或肟取代；其中Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［１０］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］；ｎ是０、１或２；条件是当Ｘ是Ｏ时，Ｒ↓［４］不是（ａ）部分。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB小西斯特，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]