注射用羟喜树碱闭环保存方法及其制备方法技术

羟喜树碱属植物类抗肿瘤药，因水溶性差，其制剂一般用碱将其内酯环打开。为克服羟喜树碱制剂开环保存不稳定的缺点，发明专利技术了闭环保存方法，提高了注射用羟喜树碱的稳定性。具体方法是：取羟喜树碱加水，加碱调节ｐＨ值为９－１２使其开环成盐溶解；加入填充剂，搅拌使溶解，用０．２２μｍ微孔滤膜滤过；然后加入酸或酸性氨基酸的溶液调节ｐＨ值为６．５－８使其闭环，成为均匀的乳状液或混悬液，定容后，经分装于西林瓶中，冻干得Ａ瓶（闭环羟喜树碱制剂）。使用前加入ｐＨ值为９．０－１１．０的溶液（Ｂ瓶）溶解，供静脉滴注。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于一种注射用羟喜树碱闭环保存的方法及其制备方法。
技术介绍
羟喜树碱为喜树碱类前沿药物，其抗肿瘤效果比喜树碱高、毒性比喜树碱小，羟喜树碱属植物类抗肿瘤药，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。但是，羟喜树碱水溶性和酯溶性差，不易制成合适的制剂，必须开环制成钠盐，目前羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)都是开环保存，不稳定，为克服其不稳定的缺点，采用闭环保存，开环使用，提高注射用羟喜树碱的稳定性。本专利技术方法得到的注射用羟喜树碱属闭环保存，开环使用，实验证明本品较开环保存的注射用羟喜树碱稳定，可保存2年以上。
技术实现思路
专利技术1注射用羟喜树碱闭环保存的方法本方法所制成的注射用羟喜树碱由二瓶组成。一瓶为主药，即将羟喜树碱加碱或碱性盐使溶解，此时内酯环打开，加酸或酸性盐回调pH值至中性，然后加入5-50倍羟喜树碱量的填充剂，经冻干，成为闭环的羟喜树碱，达到了注射用羟喜树碱以闭环形式保存、增强了其稳定性；另一瓶为溶剂，为pH值9.0-11.0的碱性缓冲溶液，5-10ml/瓶。使用时将溶剂加入主药瓶中振摇30秒后，即得注射用羟喜树碱溶液，供静脉滴注。专利技术2一种闭环保存的注射用羟喜树碱的制备方法1、处方A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。羟喜树碱 0.1-0.4％碱或碱性盐 0.025-0.1％酸或酸性盐 0.025-0.1％填充剂 5-15％注射用水 85-95％ B瓶(溶解A瓶的溶液)。酸、酸性氨基酸或酸性盐 0-0.1％碱或碱性盐 0.025-0.1％注射用水 95-99.9％2、制备方法A瓶(1)、按1中A处方所示，取羟喜树碱加水适量，加入碱或碱性盐溶液调节pH值为9-12使其开环成盐溶解；(2)、取(1)中加入填充剂，搅拌使溶解，经0.22μm微孔滤膜过滤；(3)、取(2)中过滤后的溶液，加入经0.22μm微孔滤膜过滤的酸或酸性盐的溶液调节pH值为6.5-8使其闭环成为均匀的乳状液或混悬液；(4)取(3)中均匀的乳状液或混悬液，在搅拌的条件下分装入西林瓶中冻干得A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。B瓶(1)、按B处方所示，取注射用水，不加或加入酸或酸性盐，用碱或碱性盐调节pH值为9.0-10.0的碱性缓冲溶液；(2)、将(1)中的碱性缓冲溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装，灭菌或过滤除菌，得B瓶。专利技术3碱或碱性盐可以是氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、依地酸钠、枸橼酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵中至少一种。专利技术4酸或酸式盐可以是盐酸、磷酸、枸橼酸、门冬氨酸、甘氨酸、依地酸、葡萄糖酸、亚硫酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、硫酸铵、硫酸氢铵中至少一种。专利技术5填充剂可以是甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、环糊精类(如β-环糊精等)、山梨醇、氯化钠中至少一种。专利技术6本专利技术的特点是制剂时将处方A灌装于西林瓶中冻干，将处方B灌装于西林瓶中灭菌或过滤除菌，临床使用前将B瓶溶液用无菌注射器抽取注入A瓶中振摇溶解后，再将溶解后的溶液注入生理盐水中静脉滴注。四附图说明注射用羟喜树碱工艺流程图五、具体实施方案实例11、处方 制备方法A瓶(1)、按1中A处方所示，取羟喜树碱500mg，加水50ml，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10.5(约30ml)使其开环成盐溶解；(2)、取(1)中加入甘露醇20g，使溶解，搅拌均匀，0.22μm微孔滤膜过滤；(3)、取(2)中过滤后的溶液，加入0.22μm微孔滤膜过滤的0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为7.0使其闭环成为均匀的乳状液或混悬液，定容至200ml；(4)取(3)中均匀的乳状液或混悬液，在搅拌条件下，按2mml/瓶分装于西林瓶中，冻干得A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。B瓶 (1)、按B处方所示，取甘氨酸，加入1.5g注射用水400ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值为9.5的碱性缓冲溶液，定容至500ml；(2)、将(1)中的碱性溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，按5ml/瓶无菌分装，得B瓶。实例21、处方 制备方法A瓶(1)、按1中A处方所示，取羟喜树碱200mg，加水50ml，加入0.1mol/L碳酸钠溶液调节pH值为10.5使其开环成盐溶解；(2)、取(1)中加入乳糖10g，使溶解，搅拌均匀，0.22μm微孔滤膜过滤；(3)、取(2)中过滤后的溶液，加入0.22μm微孔滤膜过滤的0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为7.0使其闭环成为均匀的乳状液或混悬液，定容至200ml；(4)取(3)中均匀的乳状液或混悬液，在搅拌条件下，按2ml/瓶分装冻干得A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。B瓶(1)、按1中B处方所示，取甘氨酸2.0g，加注射用水400ml，，用10％碳酸钠溶液调节pH值为9.5的碱性缓冲溶液，定容至500ml；(2)、将(1)中的碱性溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，按10ml/瓶分装，分装，灭菌，得B瓶。实例3 1、处方 制备方法A瓶(1)、按1中A处方所示，取羟喜树碱800mg，加水100ml，加入0.1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值为10.5使其开环成盐溶解；(2)、取(1)中加入右旋糖酐20g，使溶解，搅拌均匀，0.22μm微孔滤膜过滤；(3)、取(2)中过滤后的溶液，加入0.22μm微孔滤膜过滤的0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为7.0使其闭环成为均匀的乳状液或混悬液，定容至200ml；(4)取(3)中均匀的乳状液或混悬液，在搅拌条件下，按2ml/瓶分装，冻干得A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。B瓶(1)、按1中B处方所示，取磷酸二氢钠3.0g，注射用水800ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值为9.5的碱性缓冲溶液，定容至1000ml；(2)、将(1)中的碱性溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，按10ml/瓶分装，灭菌，得B瓶。实例4 1、处方 制备方法A瓶(1)、按1中A处方所示，取羟喜树碱500mg，加水50ml，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10.5使其开环成盐溶解；(2)、取(1)中加入葡萄糖20g，使溶解，搅拌均匀，0.22μm微孔滤膜过滤；(3)、取(2)中过滤后的溶液，加入0.22μm微孔滤膜过滤的0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为7.0使其闭环成为均匀的乳状液或混悬液，定容至200ml；(4)取(3)中均匀的乳状液或混悬液，在搅拌条件下，按2ml/瓶分装，冻干得A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。B瓶(1)、按1中B处方所示，取门冬氨酸5g，加注射用水800ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值为9.5的碱性缓冲溶液，定容至1000ml；(2)、将(1)中的碱性溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，按10ml/瓶分装，灭菌，得B瓶。本文档来自技高网...

【技术保护点】
羟喜树碱属植物类抗肿瘤药，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。然而羟喜树碱制剂（注射液、冻干针、口服制剂）具有开环不稳定的缺点，为克服其不稳定的缺点，专利技术注射用羟喜树碱闭环保存方法及其制备方法，提高了注射用羟喜树碱的稳定性。实验证明：本品较开环保存的注射用羟喜树碱稳定，可保存２年以上。注射用羟喜树碱闭环保存的方法本方法所制成的注射用羟喜树碱由二瓶组成。一瓶为主药，即将羟喜树碱加碱或碱性盐使溶解，此时 内酯环打开，加酸或酸性盐回调ｐＨ值至中性，然后加入５－５０倍羟喜树碱量的填充剂，经冻干，成为闭环的羟喜树碱，达到了注射用羟喜树碱以闭环形式保存、增强了其稳定性；另一瓶为溶剂，为ｐＨ值９．０－１１．０的碱性缓冲溶液，５－１０ｍｌ／瓶。使用时将溶剂加入主药瓶中振摇３０秒后，即得注射用羟喜树碱溶液，供静脉滴注。

【技术特征摘要】
羟喜树碱属植物类抗肿瘤药，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。然而羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)具有开环不稳定的缺点，为克服其不稳定的缺点，发明注射用羟喜树碱闭环保存方法及其制备方法，提高了注射用羟喜树碱的稳定性。实验证明本品较开环保存的注射用羟喜树碱稳定，可保存2年以上。权利要求1注射用羟喜树碱闭环保存的方法本方法所制成的注射用羟喜树碱由二瓶组成。一瓶为主药，即将羟喜树碱加碱或碱性盐使溶解，此时内酯环打开，加酸或酸性盐回调pH值至中性，然后加入5-50倍羟喜树碱量的填充剂，经冻干，成为闭环的羟喜树碱，达到了注射用羟喜树碱以闭环形式保存、增强了其稳定性；另一瓶为溶剂，为pH值9.0-11.0的碱性缓冲溶液，5-10ml/瓶。使用时将溶剂加入主药瓶中振摇30秒后，即得注射用羟喜树碱溶液，供静脉滴注。权利要求2一种闭环保存的注射用羟喜树碱的制备方法1、处方A瓶(闭环羟喜树碱制剂)。羟喜树碱 0.1-0.4％碱或碱性盐 0.025-0.1％酸或酸性盐 0.025-0.1％填充剂 5-15％注射用水 85-95％B瓶(溶解A瓶的溶液)。酸、酸性氨基酸或酸性盐 0-0.1％碱或碱性盐 0.025-0.1％注射用水 95-99.9％2、制备方法A瓶(1)、按1中A处方所示，取羟喜树碱加水适量，加入碱或碱性盐溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴汉强，陈秀珍，肖文辉，
申请(专利权)人：黄石李时珍药业集团武汉李时珍药业有限公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]