一种抗肿瘤缓释植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种抗肿瘤缓释植入剂。该植入剂由10‑羟基喜树碱、可降解聚合物及金属镁组成，经“溶液喷涂”或“热熔挤出”工艺得到；该植入剂经外科植入后，可实现10‑羟基喜树碱缓慢释放，与传统给药方式相比，在有效维持肿瘤局部药物浓度前提下，大幅度降低药物全身毒性；另外，植入剂中金属镁可在体内环境下与水发生反应生成氢氧化镁，从而将肿瘤周围环境调节成碱性，抑制肿瘤细胞生长。该植入剂可单独使用或与其他疗法联合作用，可起到治疗或预防肿瘤复发的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种用于治疗实体肿瘤的植入剂及其制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤已成为导致人类死亡的主要原因之一，严重威胁人类的健康，降低患者的生活质量，肝细胞癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，每年全球肝癌发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位,死亡率位居第3位；尽管近20年来以外科手术为主的综合治疗获得了长足的进步，肝癌的整体治疗效果获得了明显的改善，但目前肝癌治疗仍存在术后复发率高，对化疗药物不敏感，长期存活率较低等问题。化疗是目前临床治疗恶性肿瘤的常用方法。然而，就目前临床化疗效果来看，治疗效果并不理想，据报道，肝癌患者的化疗有效率仅为20％-30％；对于传统的全身给药方式，由于副作用较大，在杀死肿瘤细胞的同时，常常损害正常的细胞和组织功能；近年来市场上出现了抗肿瘤靶向药物，在一定程度上提高了药物在肿瘤处的聚集，降低了副作用，但此类靶向药物的疗效还远未能达到临床要求；针对上述问题又出现了抗肿瘤药物缓释剂，所谓抗肿瘤药物缓释剂是指将抗肿瘤药物负载于可降解基体材料中，制成棒状、粒状等载药颗粒，直接植入肿瘤部位，从而提高肿瘤部分的有效药物浓度，延长药物作用时间。10-羟基喜树碱(HCPT)是从我国特有的珙桐科植物喜树中提取的一种纯天然生物碱抗肿瘤药物，它作用于DNA拓扑异构酶I，不可逆的抑制DNA的复制，让肿瘤细胞停留在S期。由于10羟基喜树碱的独特作用机制，不易与其他抗肿瘤药物形成交叉耐药，给多耐药性恶性肿瘤的治疗带来希望。在临床上较为常用，诸多研究都已明确证明了其具有较广的抗瘤谱，对各种消化道肿瘤如肝癌、胃癌、结直肠癌，呼吸道肿瘤如肺癌、头颈部肿瘤，再如甲状腺癌，泌尿系肿瘤如肾癌、膀胱癌，妇科肿瘤如卵巢癌、宫颈癌 等具有一定的治疗作用；但是目前，由于HCPT在体内的半衰期极短，与组织亲和力较低，不易进入细胞内,这些特点都大大限制了HCPT的临床运用,而且10-羟基喜树碱多为针剂，全身给药，副作用较大。近年来，人们逐渐认识到肿瘤细胞周围的“微环境”对肿瘤细胞的影响，研究发现，肿瘤细胞内部与外部存在着pH梯度差，外部pH<7，显酸性，而内部pH高于外部pH值，如果使肿瘤细胞外部处于碱性环境中，则有利于减小pH梯度差，更有利于药物的吸收；金属镁作为一种新型金属植入材料，越来越受到人们的重视，镁是人体必需的常量元素之一，具有生物相容性好，可生物降解等特性，植入体内后，镁与水反应可生成碱性化合物氢氧化镁，从而调节周围pH值，因此可考虑通过将金属镁植入肿瘤内部，提高肿瘤外部微环境pH值，从而促进药物吸收。
技术实现思路
针对以上提出的问题，本专利技术提供一种抗肿瘤植入剂，采用金属镁在体内降解可使局部环境变为碱性环境，且碱性环境对肿瘤的生长存在抑制作用的特点，借助有机聚合物将羟基喜树碱涂抹在可降解镁上，制成10-羟基喜树碱植入剂，其目的在于克服羟基喜树碱在体内的半衰期极短，与组织亲和力较低，不易进入细胞内的难题。本专利技术所述的一种抗肿瘤缓释植入剂，包括抗癌有效成分、药物载体以及金属镁，其中抗癌有效成分为10-羟基喜树碱，金属镁可为粉末状或棒状。植入体内后可与水发生反应生成碱性化合物氢氧化镁，从而调节肿瘤细胞外部的pH值，减小肿瘤内外pH值梯度差，有利于药物吸收。本专利技术的药物载体(PLGA)主要选自聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对-二氧六环酮、聚三亚甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物中的一种或其组合，其中，所述药物载体的重均分子量在10,000～1,000,000范围内，丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯所占摩尔百分比为10％～90％；丙交酯-己内酯共聚物中，丙交酯所占摩尔百分比为30％～70％；所述的乙交酯-己内酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为30％～ 70％。镁粉的平均粒径在500nm-0.5mm范围内，镁棒的直径在0.3～2mm范围内。选用粉末状金属镁时，抗肿瘤植入剂的制备方法如下：在氮气保护下，将10-羟基喜树碱，聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对-二氧六环酮、聚三亚甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物中的一种或多种，温度为130℃～220℃，与镁粉共同熔融挤出；待棒状挤出物冷却后切割。聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对-二氧六环酮、聚三亚甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物等，均为在临床上研究较多的可降解植入材料，生物相容性好，植入体内后可完全降解，最终产物为无毒的水和二氧化碳。按照此方法得到的植入剂，其中10-羟基喜树碱占药物载体的质量百分数为：1％～10％,10-羟基喜树碱和药物载体组成的混合物的质量与粉末状金属镁的质量比为5/95～30/70；抗肿瘤植入剂为圆柱型，直径为0.3mm～1.0mm范围内，长度为1.5mm～5.0mm范围内。采用镁棒时，抗肿瘤植入剂制备方法分为以下步进行：1、将药物载体溶于丙酮、或氯仿、或六氟异丙醇中，配制成0.01g/mL～0.05g/mL的高分子溶液；2、向高分子溶液中加入10-羟基喜树碱，充分溶解；3、利用喷枪向棒状金属镁表面喷涂药物载体溶液，在真空、常温状态下干燥，待充分干燥后切割。按照此方法得到的植入剂，其中羟基喜树碱占药物载体的质量百分数在1％～10％范围内；10-羟基喜树碱和药物载体组成的混合物的质量与棒状金属镁的质量比为5/95～20/80，得到的抗肿瘤植入剂为圆柱型，长度为1.5mm～5.0mm范围内。本专利技术中的抗肿瘤植入剂的特点包括：1、植入剂能在体内缓慢释放HCPT，增加HCPT的曲线下面积(AUC)，增强HCPT的药物作用，降低不 良反应。2、植入剂能够直接与肿瘤接触，增加了肿瘤局部的药物浓度，降低了血中的药物浓度。3、植入剂的所有材料均可降解4、镁在体内降解过程中能提供碱性环境，能够有助于HCPT进入组织内，发挥药效。5、植入剂不仅可以发挥局部化疗作用，还可以通过介入的方法植入到肿瘤内部发挥药理作用，并可以通过CT等影像学检查来评估药物降解的程度。附图说明下面结合附图及实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：图1为10羟基喜树碱释放曲线；具体实施方式实施例1在氮气保护下，将0.2g 10-羟基喜树碱、8.0g丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯所占摩尔百分数为50％,重均分子量为110,000)、2.0g粉末状金属镁(平均粒径为74um)共同熔融挤出，挤出温度为180℃；待棒状挤出物冷却后切割，得直径为0.5mm，长度为3.0mm抗肿瘤植入剂。实施例2在氮气保护下，将0.7g 10-羟基喜树碱、7.0g聚乙交酯(重均分子量为10,000)、3.0g粉末状金属镁(平均粒径为300um)共同熔融挤出，挤出温度为220℃；待棒状挤出物冷却后切割，得直径为0.7mm，长度为2.5mm抗肿瘤植入剂。实施例3在氮气保护下，将0.45g 10-羟基喜树碱、4.5g聚丙交酯(重均分子量为11,000)、4.5g聚对二氧六环酮(重均分子量为13,000)、1.0g粉末状金属镁(平均粒径为5um)共同熔融挤出，挤出温度为180℃；待棒状挤出物冷却后切割，得直径为1.0mm，长度为4.0mm抗肿瘤植入剂。实施例4将1.0g聚丙交酯(重均分子量为123,000)溶于20mL氯仿中，充分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤缓释植入剂，其特征在于，包括抗癌有效成分10‑羟基喜树碱、药物载体以及金属镁，其中，10‑羟基基喜树碱的含量为0.05‑0.7g,药物载体的含量为0.5‑8g。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤缓释植入剂，其特征在于，包括抗癌有效成分10-羟基喜树碱、药物载体以及金属镁，其中，10-羟基基喜树碱的含量为0.05-0.7g,药物载体的含量为0.5-8g。2.如权利要求1所述的一种抗肿瘤缓释植入剂，其特征在于，所述药物载体选自下列之一或组合：聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚对-二氧六环酮、聚三亚甲基碳酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物，其中，所述药物载体的重均分子量在10,000～1,000,000范围内，所述丙交酯-乙交酯共聚物中，丙交酯所占摩尔百分比为10％～90％，所述丙交酯-己内酯共聚物中，丙交酯所占摩尔百分比为30％～70％，所述乙交酯-己内酯共聚物中，其中丙交酯所占摩尔百分比为30％～70％，所述金属镁可以为粉末状或者棒状，粉末状金属镁的平均粒径在500nm-0.5mm范围内，棒状金属镁直径在0.3～2mm范围内。3.如权利要求2所述的一种抗肿瘤缓释植入剂，其特征在于，该抗肿瘤缓释植入剂各组分的含量为下列之一：(1)0.2g 10-羟基喜树碱、8.0g丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯所占摩尔百分数为50％),重均分子量为110,000)、2.0g粉末状金属镁；(2)0.45g 10-羟基喜树碱、4.5g聚丙交酯(重均分子量为11,000)、4.5g聚对二氧六环酮(重均分子量为13,000)、1.0g粉末状金属镁(平均粒径为5um)；(3)0.7g 10-羟基喜树碱、7.0g聚乙交酯(重均分子量为10,000)、3.0g粉末状金属镁(平均粒径为300um)；(4)0.05g 10-羟基喜树碱、1.0g聚丙交酯(重均分子量为123,000)、棒状金属镁，10-羟基喜树碱和药物载体组成混合物的质量与棒状金属镁的质量比为10/90；(5)1.5g聚对二氧六环酮(重均分子量为15,000)，0.10g 10-羟基喜树碱、棒状金属镁，10-羟基喜树碱和药物载体组成混合物的质量与棒状金属镁的质量比为20/80；...

【专利技术属性】
技术研发人员：张佳林，王连嵩，肖克沈，何伟，杨柯，程彬，张国庆，
申请(专利权)人：中国医科大学附属第一医院，何伟，中国科学院金属研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21