两种新晶型的9-硝基喜树碱及其制备方法技术

本发明专利技术公开了两种新晶型的9-硝基喜树碱及其制备方法。在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，晶型Ⅰ在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度均有特征峰。晶型Ⅱ在衍射角2θ为6.1±0.2、6.7±0.1、7.5±0.2、9.4±0.1、11.4±0.2、12.4±0.1、14.1±0.1、15.1±0.1、17.6±0.1、19.7±0.1、22.6±0.1、23.8±0.1、25.2±0.1、27.3±0.1和29.2±0.2度均有特征峰。两种晶型的制备方法均是基于超临界反溶剂技术。制备出9-硝基喜树碱的新晶型Ⅰ和Ⅱ的溶解度均大于已有晶型，热稳定性也优于已有晶型。

【技术实现步骤摘要】
两种新晶型的9-硝基喜树碱及其制备方法
本专利技术涉及9-硝基喜树碱，特别是涉及两种新晶型的9-硝基喜树碱及其制备方法；其制备方法是超临界反溶剂技术的制备方法。
技术介绍
9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin,9-NC,鲁比替康)是喜树碱的一种半合成衍生物，由美国SuperGene公司研制，商品名为鲁比替康，化学名称为4(S)-乙基-4-羟基-10-硝基-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，分子式是C20H15N306，分子量是393，其化学结构如下所示：9-硝基喜树碱是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可以选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，通过拓扑异构酶Ⅰ的亲核部分与9-硝基喜树碱内酯环上的酰基相互作用，干扰DNA的复制和RNA的转录，从而导致肿瘤细胞凋亡。临床前药理学研究显示该药是非常理想的抗肿瘤药物，具有广泛的抗癌活性，尤其对胰腺癌、卵巢癌疗效显著，其抗肿瘤活性比喜树碱强，研究还表明9-硝基喜树碱的毒性比已投入临床使用的喜树碱类药物都低，预示9-NC具有广泛的临床应用前景。但9-硝基喜树碱在生理条件下的溶解度小，生物利用度低，抗癌活性基团内酯环容易水解开环，因此抗癌活性受到限制。研究表明，不同晶型的9-硝基喜树碱在溶解度、稳定性、生物利用度等理化生化性质上存在很大差异，所以，对9-硝基喜树碱进行多晶型的研究是解决上述问题的一个有效途径。目前专利W003/072027中已公开了9-硝基喜树碱的7种晶型及其制备方法。该专利公开了9-硝基喜树碱以晶体状态存在时，其稳定性比相同颗粒大小的无定型非晶体和玻璃体更好，并且有更高的生物利用度和更好的治疗效果。该专利还公开了重结晶的溶剂为：丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等，以及分别用丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈重结晶后产物再用二甲基甲酰胺和水混合重结晶。中国专利技术专利CN103130814中公开了9-硝基喜树碱的另外两种晶型，其溶解度分别是0.946μg/ml和2.329μg/ml，其制备方法分别为蒸发溶剂和冷却热饱和溶液结晶。中国专利技术专利申请2004100021076也公开了一种9-硝基喜树碱的晶型，该晶型的差热分析值，吸热峰在254℃～262℃范围，放热峰在265℃～270℃范围。其粉末X-射线衍射图，其特征2θ值为：10.2±0.2、15.3±0.2、20.4±0.2、27.0±0.2、30.9±0.2度。该晶型的制备方法是将9-硝基喜树碱的粗品加入到甲醇溶剂中，升温搅拌，冷却；置冰柜放置，冷冻析晶；过滤、洗涤、烘干。该晶型与可药用的辅料组成口服药物组合物的片剂和胶囊，治疗癌症。上述几种技术制得的9-硝基喜树碱晶型的溶解度没有显著提高，而且制备过程比较繁琐，用到大量有机溶剂，造成环境污染的同时，也难以保证产品的有机溶剂残留量合格。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的两种新型的9-硝基喜树碱晶型，两种新型晶型的9-硝基喜树碱在PBS缓冲溶液中的溶解度均大于11.66μg/ml，熔点高于191.9℃。本专利技术另一目的在于提供两种新型的9-硝基喜树碱晶型制备方法，该制备方法操作简便，环境污染小，易于产业化生产。本专利技术目的通过如下技术方案实现：一种新晶型的9-硝基喜树碱，所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅰ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度处均有特征峰。所述9-硝基喜树碱的熔点为277.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为15.81μg/ml。所述新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法：以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DCM与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅰ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DCM与EtOH的体积比为1:4。优选地，所述超临界二氧化碳流速为15g/min–25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。优选地，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。一种新晶型的9-硝基喜树碱，所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅱ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为6.1±0.2、6.7±0.1、7.5±0.2、9.4±0.1、11.4±0.2、12.4±0.1、14.1±0.1、15.1±0.1、17.6±0.1、19.7±0.1、22.6±0.1、23.8±0.1、25.2±0.1、27.3±0.1和29.2±0.2度处均有特征峰。所述9-硝基喜树碱的熔点为191.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为11.66μg/ml。所述新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法：以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DMSO与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅱ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DMSO与EtOH的体积比为1:9。优选地，所述超临界二氧化碳流速为15g/min–25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。优选地，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。本专利技术晶型Ⅰ和晶型Ⅱ9-硝基喜树碱的制备方法，主要区别在于所用有机溶剂的不同，有机溶剂为DCM/EtOH(v/v＝1/4)时，最后所得产品为9-硝基喜树碱的晶型Ⅰ。有机溶剂为DMSO/EtOH(v/v＝1/9)时，最后所得产品为9-硝基喜树碱的晶型Ⅱ。本专利技术的原料及所用试剂均市售可得。药物活性组分(API)通常都存在多晶型，不同晶型的同一种药物可能会表现出不同的理化和生物性质，在API组分结晶过程中其晶型受溶剂和操作条件等的影响。超临界反溶剂技术是制备药物多晶型的一种新方法，同时也会使药物微粒化，从而增加难容药物的溶解度。其原理是将原料药品溶于有机溶剂形成溶液，再将溶液经过微孔喷嘴喷洒在超临界流体中，溶液中溶剂与之互溶，而溶质不溶于超临界流体，从而溶液中溶质在短时间内形成极大的过饱和度，以纳微颗粒析出。本专利技术采用超临界反溶剂技术制得两种9-硝基喜树碱新晶型，可大幅度提高9-硝基喜树碱的溶解度，而且操作方法简单，有机溶剂残留量小。相对于现有技术，本专利技术具有如下优点：1、用本专利技术的技术方案所得的两种晶型产品，其在PBS缓冲溶液中的溶解度均大于9-硝基喜树碱原药，晶型Ⅰ和Ⅱ的溶解度分别是15.81μg/ml和11.66μg/ml，9-硝基喜树碱原药的溶解度是3.638μg/ml。2、用本专利技术的技术方案所得的两种晶型产品，其热稳定性均大于9-硝基喜树碱原药。晶型Ⅰ和Ⅱ的熔点分别是27本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新晶型的9‑硝基喜树碱，其特征在于，所述9‑硝基喜树碱具有晶型Ⅰ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度处均有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，以超临界二氧化碳为反溶剂，以有机溶剂DCM与EtOH为溶剂，将9-硝基喜树碱加入溶剂中，配成9-硝基喜树碱溶液，采用高压泵将冷冻的二氧化碳以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为30℃-45℃，压力为80bar-125bar时，用另一高压泵将9-硝基喜树碱溶液喷入沉降釜中，析出晶型Ⅰ的新晶型的9-硝基喜树碱；所述DCM与EtOH的体积比为1:4；所述9-硝基喜树碱具有晶型Ⅰ：在使用铜靶作为辐射源的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度处均有特征峰；所述9-硝基喜树碱的熔点为277.9℃，其在PBS缓冲液中的溶解度为15.81μg/ml。2.根据权利要求1所述的新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min；所述9-硝基喜树碱溶液喷入流速为0.3ml/min-1.2ml/min。3.根据权利要求1所述的新晶型的9-硝基喜树碱的制备方法，其特征在于，所述9-硝基喜树碱溶液的浓度为0.5mg/ml-1.1mg/ml。4.一种新晶型的9-硝基喜树...

【专利技术属性】
技术研发人员：江燕斌，黄银霞，刘贵金，汪红娣，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44