本发明专利技术涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂，尤其涉及一种复方棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体。通过将棕榈酰抗坏血酸酯与羟基喜树碱组合，体内外实验均发现其可以显著增强羟基喜树碱的抗肿瘤药效，使羟基喜树碱在极低的剂量下就能发挥药效，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等方式给药，特别是用于静脉注射或瘤内注射等介入给药，提高了羟基喜树碱临床应用的有效性和安全性。本发明专利技术采用的制备方法工艺简单、成本低廉，制备得到的脂质体粒径均匀，包封率高，释药性能良好，与棕榈酰抗坏血酸酯及羟基喜树碱的单方脂质体相比，该复合物的体外抑制肿瘤细胞生长和体内抗肿瘤增生作用得到显著增强。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂，尤其涉及一种复方棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体。
技术介绍
羟基喜树碱(Hydroxycamptothecine，HCPT，化学结构式见式1)属于细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期，HCPT是拓扑异构酶I特异性抑制剂，通过抑制DNA超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞的死亡。这种独特的作用机制使得HCPT不易与其他抗肿瘤药形成交叉耐药性，因此，临床上可与多种药物合并用药，对耐药肿瘤具有较好的治疗作用。目前临床上主要用于原发性肝癌、胃癌、头颈部癌、腺原性上皮癌、白血病、膀胱癌等恶性肿瘤的放化疗，毒性反应主要表现在泌尿系统、消化系统和造血功能的抑制上，其毒性明显低于喜树碱，特别是泌尿系统反应少，临床上易被接受。但此药存在的问题在于，静注的分布半衰期只有4.5min，消除半衰期为29min，需要反复给药或者是延长疗程，导致剂量限制性毒性、骨髓抑制和消化道毒性也随之增加。静注给药之后主要分布在胆囊，癌症常发组织器官如肝、肺、胃等组织分布并不理想。临床上使用的HCPT的水溶性钠盐，抗癌活性降低90％，且毒副作用增大，稳定性差，药理活性大大下降，阻碍了HCPT充分发挥抗肿瘤作用，限制了临床应用。因此，研究HCPT新剂型克服这些问题十分必要。化学结构式1.羟基喜树碱的化学结构式棕榈酰抗坏血酸酯(L-palmitoyl ascorbate，PA，化学结构式见式2)是抗坏血酸的一种脂溶性衍生物，由于棕榈酸基的植入，使其既有亲水的抗坏血酸基，又有亲油的棕榈酰酯，从而成为了一种优良的抗氧化剂。与抗坏血酸相比，其稳定性更强，具备更好的理化性质。脂溶性增强后，棕榈酰抗坏血酸进入细胞的能力增强，药效增强。前期研究已经表明抗坏血酸可以增强羟基喜树碱的抗肿瘤作用及安全性。因此其与抗坏血酸、羟基喜树碱或它们的组合物比较，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等给药，特别是瘤内注射、介入给药等给药方式可以更加显著的增强羟基喜树碱的抗肿瘤作用及安全性。而与抗坏血酸相似的是，棕榈酰抗坏血酸可以选择性的在肿瘤细胞内发挥药效，毒副作用较小。此外，疏水性的特性使得棕榈酰抗坏血酸更易于被脂质体包载，制备出缓释效果较好的脂质体。化学结构式2.维生素C棕榈酰酯的化学结构式抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞作用的同时，亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又不损伤正常细胞。脂质体是靶向给药系统的一种新剂型，这种系统是目前药剂学最新、最有前途的给药系统。它可以将药物选择性地运送到靶点部位，发挥治疗作用，同时又不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。目前，尚未有复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱脂质体的报道，本专利技术旨在研制一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体，以提高羟基喜树碱的靶向性，降低其毒副作用，应用棕榈酰抗坏血酸酯的抗肿瘤作用提高疗效。同时，本专利技术所采用的制备方法适合产业化推广。
技术实现思路
本专利技术的要解决的技术问题是提供一种具有良好的包封率、载药量和稳定性；并且粒径分布集中，大小分布均匀的复方棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体。为解决本专利技术的技术问题，采用如下技术方案：本专利技术的一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，包括如下各组分：羟基喜树碱：棕榈酰抗坏血酸酯：磷脂类物质：胆固醇类似物。并且各组分之间的重量份比如下：羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。优选的羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.21∶6～60∶203.3～273∶96.7～9.67。更优选的羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。组合物中各组分还可以选自如下重量份：羟基喜树碱的重量份是0.006～0.06；0.006～0.12；0.006～0.21；0.006～0.3；0.06～0.12；0.06～0.21；0.06～0.3；0.12～0.21，0.12～0.3，0.21～0.3，0.12；抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：0.06～3；0.06～6；0.06～15；0.06～24；0.06～60；3～6；3～15；3～24；3～60；6～15；6～24；6～60；15～24；15～60；24～60；24；磷脂类物质的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；203.3～290；225～250；225～273； 225～290；250～275；250～290；275～290；胆固醇类似物的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；96.7～9.67；75～50；75～27；75～9.67；50～27；50～9.67；27～9.67；优选的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、神经鞘磷脂类中至少一种。优选的磷脂类物质选自单链或双链磷脂；优选的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸、优选的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇、优选的磷脂类物质还选自大豆磷脂、卵磷脂、心磷脂、脑磷脂中至少一种。所述的脑磷脂可以是天然或合成的脑磷脂。更优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、心磷脂中至少一种。最优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂中至少一种。优选的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。最优选的胆固醇类似物选自胆固醇。在本专利技术的一个优选实施方案中，各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合：优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶15～24∶203.3～273∶96.7～27。组合物中各组分还可以选自如下重量份：羟基喜树碱的重量份是0.06～0.12，0.06～0.21，0.12～0.21，0.12；抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：6～15，6～24，1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、磷脂类物质和胆固醇类似物；并且各组分之间的重量份比如下：羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。
【技术特征摘要】
1.一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、磷脂类物质和胆固醇类似物；并且各组分之间的重量份比如下：羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。2.根据权利要求1的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。3.根据权利要求1或2中任一项的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，所述的的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂类中至少一种；所述的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。4.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，所述的磷脂类物质选自单链或双链磷脂。5.根据权利要求4的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，所述的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸；所述的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇。6.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯\...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢杨，王子厚，张晴，陈西敬，赵娣，李宁，陈琪，马恩龙，张玲，
申请(专利权)人：陈西敬，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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