本发明专利技术涉及一种治疗恶性肿瘤的药物，尤其是用于静脉注射和口服或瘤内注射等途径给药的维生素C棕榈酰酯抗癌药物，它以维生素C棕榈酰酯或和一种或多种其它化疗药物合用，制备成药学上可接受的注射或口服剂型给药。本发明专利技术的药物，有优良的物理化学稳定性和确切的抗肿瘤作用，体外细胞试验及荷瘤小鼠试验表明，本药物或其组合物对乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤有效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗恶性肿瘤的药物，尤其是用于静脉注射和口服或瘤内注射等途径给药的维生素C棕榈酰酯抗癌药物，它以维生素C棕榈酰酯或和一种或多种其它化疗药物合用，制备成药学上可接受的注射或口服剂型给药。本专利技术的药物，有优良的物理化学稳定性和确切的抗肿瘤作用，体外细胞试验及荷瘤小鼠试验表明，本药物或其组合物对乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤有效。
技术介绍
维生素C(Vitamin C)又称抗坏血酸(Ascorbic acid)，化学分子式是C6H8O6。是1928年由匈牙利科学家与诺贝尔化学奖获得者Szent-Gyorgyi首次分离并报道 [1]，化学结构式如式1所示。维生素C具有很多重要的生理功能[2]，例如可通过激活羟化酶而促进胶原蛋白的生成；可将食物中的Fe3+还原为Fe2+，促进人体对Fe2+的吸收，预防和治疗缺铁性贫血；在谷胱甘肽还原酶的作用下可使氧化型谷胱甘肽还原为还原型谷胱甘肽，有利于维持细胞膜的完整性；在消化道中可形成酸性介质，防止不溶性钙络合物的生成，促进膳食钙的吸收，利于维持骨骼和牙齿的正常功能。研究结果表明，低剂量的维生素C是一种抗氧化剂，参与体内多种酶促反 应过程，是维持生命活动的重要物质。高剂量的维生素C则具有氧化作用，在肿瘤细胞内Fe3+的催化下可产生H2O2而起到杀死肿瘤细胞作用。自20世纪70年代以来，维生素C的抗肿瘤作用引起了较为广泛的关注。最初由美国科学家L.Pauling和癌症专家E.Cameron根据当时已有的一些流行病学资料、动物试验和临床试验提出了癌症的维生素C治疗方法[3]。随后，越来越多的实验表明，维生素C可在一定程度上防治肿瘤，对多种肿瘤细胞具有选择性抑制及杀伤作用[4]。此外，维生素C还可增强抗肿瘤药物活性(+维生素C专利号)，降低抗肿瘤药物的毒副作用。维生素C治疗肿瘤的作用机制主要包括以下三个方面[5]：(1)静脉注射药理浓度的维生素C作为H2O2的前药被运送到细胞外液，在细胞外产生H2O2后，H2O2可通过细胞膜，细胞外的H2O2进入细胞膜脂质层，形成H2O2或中间产物，正常细胞中这些产物可以被清除，但在敏感的肿瘤细胞中却无法被清除，进而可以起到选择性杀伤肿瘤细胞的作用[6]。(2)维生素C能影响肿瘤凋亡相关基因P53、C-myc、Bcl-2的表达，抑制肿瘤细胞内DNA复合物的合成，干扰肿瘤细胞代谢周期，诱导肿瘤细胞的分化，限制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡[7]。(3)维生素C可与胺竞争结合硝酸盐，抑制致胃癌、食管癌的物质亚硝胺的生成[8]。然而维生素C作为化疗药或辅助化疗药用于临床肿瘤疾病的治疗实施起来比较困难，一方面是因为维生素C的极性较大，不易透过细胞膜发挥抗肿瘤作用，所以其抗癌活性较低，对大多数癌细胞的IC50大于1000μM(+维生素C专利号)，临床所需给药剂量较大，据报道患者每天注射20～50g维生素C才能发挥疗效，患者依从性较差，临床难以实施；另一方面维生素C自身的化学性质极不稳定，分子结构中特殊的连烯二醇结构使其在水溶液和空气中容易被氧化降解为脱氢型抗坏血酸，特别是光、微量重金属和荧光物质等更能促进其氧化，导致其快速降解而丧失生理活性。不宜制成纳米、脂质体等靶向药物提高疗效，也难以与其它化疗药制成复方制剂起到增效作用。这使维生素C在临床抗肿瘤方面的应用受到了很大限制。解决该问题的办法之一是通过改造维生素C化学结构以增加其稳定性。例如，可制成脂肪酸衍生物，既能克服了维生素C不稳定的缺点，又能更好的发挥维生素C的生理功能[9]。维生素C棕榈酰酯(L-palmitoyl ascorbate，PA)又称L-抗坏血酸棕榈酰酯， 分子式是C22H38O7，化学结构式如式2所示，天然的维生素C棕榈酰酯存在于枸杞等植物药或食材中，其人工合成最早可追溯到1943年，为美国Swern等人由维生素C的C6位OH和一分子棕榈酸脱水成酯生成的[10]。由于棕榈酸基的植入，使其既有亲水的抗坏血酸基，又有亲油的棕榈酰酯，从而成为了一种优良的抗氧化剂。由于维生素C和棕榈酸都是食物中天然存在的成分，所以其安全性极高，目前已被广泛用作水产及养殖业的饲料添加剂，食品和药品中的抗氧化剂，化妆品的增白剂等，它也是我国唯一一种被允许加入婴儿食品中的抗氧化剂。据统计，全世界目前每年对维生素C棕榈酰酯的使用量约为5000吨。尽管维生素C棕榈酰酯作为饲料添加剂或食品及医药与化妆品的抗氧剂使用多年，并且已收录至美国药典(The United States Pharmacopeial Convention 35)及欧洲药典(EUROPEAN PHARMACOPOEIA 8.0)作为药用辅料应用，但直至目前尚没有哪个国家将其作为治疗药物，尤其是抗肿瘤用途的药物。国内外医药市场上既没有将其作为主要治疗成分药物制剂，也没见相应的临床应用或临床研究报道。维生素C棕榈酰酯制备成靶向制剂关于维生素C棕榈酰酯的抗肿瘤活性，虽然目前已有少量的关于细胞或动物试验的零星报道[38，39，40，54，61，101，102]，但其研究结果尚不足以作为维生素C棕榈酰酯制备抗肿瘤药的依据，具体分析如下：1、用于研究其药效的细胞株种类较少，仅有乳腺癌、卵巢癌、肾癌、腹水癌、皮肤癌、白血病等共7种，而对临床上常见的乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、 结直肠癌、口腔上皮癌、淋巴癌、食道癌、黑色素瘤A375、膀胱癌、鼻咽癌等尚未报道；2、其研究结果中维生素C棕榈酰酯的抗肿瘤活性不强(IC50＞1000μM)，与维生素C相比无明显优势，与本研究的结果(IC50＜200μM)相差较大，估计其研究过程中维生素C棕榈酰酯的浓度比标示量低，其原因可能为溶解不完全或放置条件不当导致其被氧化或降解；3、虽然也有维生素C棕榈酰酯脂质体的报道[38]，但其配方中药物与辅料的比例及胆固醇与磷脂的比例不当且放置过程中维生素C棕榈酰酯容易被氧化。该文献中维生素C棕榈酰酯在处方中所占的摩尔比为30mol％(折算为质量比为34.6％)，本研究表明该比例过大，制备出的脂质体包封率低，且放置过程中维生素C棕榈酰酯容易析出；胆固醇的比例过高(磷脂∶胆固醇＝70∶30mol％，即为2∶1，w/w)，这会导致脂质体微囊膜形成困难，膜不牢固易破坏从而导致包含物泄漏，得到的制剂由于包封率低及稳定性差，可能是其细胞试验结果中抗癌活性较差的主要原因；4、虽然文献中也有维生素C棕榈酰酯与阿霉素[61]或紫杉醇[45]合用制成复方制剂的报道，但其处方中维生素C棕榈酰酯的含量均较低，达不到协同增效的目的。印度卡卡提亚大学(Kakatiya University)的Rambhau Devraj教授报道[61]了一种维生素C棕榈酰酯与阿霉素的复方脂质体制剂，其维生素C棕榈酰酯∶阿霉素(DOX)的比例为0.6∶1(w/w)，(注：其10mL制剂中含维生素C棕榈酰酯为15mg，DOX为25mg(2.5mg/mL)，所以维生素C棕榈酰酯∶DOX＝15∶25＝0.6∶1，w/w)。而美国东北大学的Vladimir P Torchilin教授等报道了一种维生素C棕榈酰酯与紫杉醇的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物，其特征在于：活性成分选自维生素C棕榈酰酯和至少一种抗肿瘤化疗药物。
【技术特征摘要】
1.一种药物，其特征在于：活性成分选自维生素C棕榈酰酯和至少一种抗肿瘤化疗药物。2.根据权利要求1的药物，其特征在于：所述的抗肿瘤化疗药物选自抗生素类抗肿瘤药、抗肿瘤植物药、抗代谢类抗肿瘤药、铂类抗肿瘤药、激素类抗肿瘤药、烷化类抗肿瘤药、生物免疫类抗肿瘤药、细胞分化诱导剂、单克隆抗体、酪氨酸酶抑制剂、所述的m-TOR抑制剂、免疫抑制剂。3.根据权利要求2的药物，其特征在于：所述的抗生素类抗肿瘤药选自阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素D、平阳霉素、博来霉素、多柔比星、吡柔比星、表柔比星；所述的抗肿瘤植物药选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、紫杉醇、多西紫杉醇、足叶乙甙、甲异靛；所述的抗代谢类抗肿瘤药选自氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞苷、卡培他滨、替吉奥、雷替曲塞、吉西他滨、培美曲塞、羟基脲、6-巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喜树碱及其衍生物、替加氟、氟脲苷；所述的铂类抗肿瘤药选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、乐铂、；所述的激素类抗肿瘤药选自地塞米松、氢化可的松、他米昔芬、托瑞米芬、依西美坦、氨鲁米特、来曲唑、氟维司群、阿那曲唑、氟他胺、比卡鲁胺、孕激素类、雌激素类、雄激素、促黄体生成素释放激素；所述的烷化类抗肿瘤药选自环磷酰胺、异环磷酰胺、瘤可宁、氮芥、苯丁酸氮芥、氮希咪胺、卡莫司汀、替莫唑胺、白消安、塞替派、达卡巴嗪；所述的生物免疫类抗肿瘤药选自干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺肽类、白细胞介素、所述的细胞分化诱导剂选自维甲酸类、亚砷酸；所述的单克隆抗体药物选自曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕托珠单抗。所述的酪氨酸酶抑制剂选自伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、艾克替尼、克唑替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼；所述的m-TOR抑制剂选自伊维莫斯；所述的抗肿瘤化疗药物还选自氟达拉滨、高三尖杉酯碱、门冬酰胺酶、硼替佐米。4.根据权利要求3的药物，其特征在于：所述的喜树碱其衍生物选自羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷。所述的孕激素类药物选自甲羟孕酮、甲地孕酮；所述的雌激素类药物选自雌激素、己烯雌酚；所述的雄激素药物选自丙酸睾丸酮；所述的促黄体生成素释放激素药物选自戈舍瑞林、亮丙瑞林。所述的胸腺肽类选自胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽-alpha。5.根据权利要求1-4中任一项的药物，其特征在于：所述的组合物还包含...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢杨，王子厚，杨越，陈西敬，赵娣，李宁，陈琪，马恩龙，张玲，
申请(专利权)人：陈西敬，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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