本发明专利技术涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂，尤其涉及一种复方抗坏血酸棕榈酸酯和阿霉素的组合物脂质体制备方法。通过将抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素组合，体内外实验均发现其可以显著增强阿霉素的抗肿瘤药效，使阿霉素在极低的剂量下就能发挥药效，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等方式给药，特别是用于静脉注射或瘤内注射等介入给药，提高了阿霉素临床应用的有效性和安全性。本发明专利技术采用的制备方法工艺简单、成本低廉，制备得到的脂质体粒径均匀，包封率高，释药性能良好，与抗坏血酸棕榈酸酯及阿霉素的单方脂质体相比，该复合物的体外抑制肿瘤细胞生长和体内抗肿瘤增生作用得到显著增强。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂，尤其涉及一种复方抗坏血酸棕榈酸酯和阿霉素的组合物脂质体制备方法。
技术介绍
阿霉素(Doxorubicin，DOX，化学结构式见式1)是目前临床上的一线广谱抗肿瘤药，抗肿瘤机制明确，主要是抑制RNA和DNA的合成。1974年即在美国获准临床应用，用于治疗各种恶性肿瘤，如乳腺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、淋巴瘤、神经细胞瘤、急慢性白血病等。注射后广泛分布于心、肝、脾、肺、肾中，在血浆中消失迅速，且其不良反应较多，最严重的是剂量依赖性心脏毒性和神经毒性，不仅影响了患者的生存质量，而且使阿霉素的应用受到限制，这也一直是化学结构改造和新剂型研发工作的焦点。式1.阿霉素的化学结构式抗坏血酸棕榈酸酯(L-palmitoyl ascorbate，简称PA，化学结构式见式2)是抗坏血酸的一种脂溶性衍生物，由于棕榈酸基的植入，使其既有亲水的抗坏血酸基，又有亲油的棕榈酰酯，从而成为了一种优良的抗氧化剂。与抗坏血酸相比，其稳定性更强，具备更好的理化性质。脂溶性增强后，棕榈酰抗坏血酸进入细胞的能力增强，药效增强。前期研究已经表明抗坏血酸可以增强阿霉素的抗肿瘤作用及安全性。因此其与抗坏血酸、阿霉素或它们的组合物比较，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等给药，特别是瘤内注射、介入给药等给药方式可以更加显著的增强阿霉素的抗肿瘤作用及安全性。而与抗坏血酸相似的是，棕榈酰抗坏血酸可以选择性的在肿瘤细胞内发挥药效，毒副作用较小。此外，疏水性的特性使得棕榈酰抗坏血酸更易于被脂质体包载，制备出缓释效果较好的脂质体。化学结构式2.维生素C棕榈酰酯的化学结构式抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞作用的同时，亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又不损伤正常细胞。脂质体是靶向给药系统的一种新剂型，这种系统是目前药剂学最新、最有前途的给药系统。它可以将药物选择性地运送到靶点部位，发挥治疗作用，同时又不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。目前，关于复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素脂质体的报道较少。印度卡卡提亚大学(Kakatiya University)的Rambhau Devraj教授报道了一种抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素的复方脂质体制剂，其抗坏血酸棕榈酸酯∶阿霉素的比例为0.6∶1(w/w)，其中抗坏血酸棕榈酸酯的含量较低，未能达到协同增效的目的；阿霉素的质量比为15％，本专利技术研究表明，该比例下难以将药物包裹入脂质体中，制备过程中出现明显阿霉素颗粒，无法制备出阿霉素脂质体。本专利技术旨在研制一种复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体，以提高阿霉素的靶向性，降低其毒副作用，应用抗坏血酸棕榈酸酯的抗肿瘤作用提高疗效。同时，本专利技术所采用的制备方法适合产业化推广。
技术实现思路
本专利技术的要解决的技术问题是提供一种具有良好的包封率、载药量和稳定性；并且粒径分布集中，大小分布均匀的复方棕榈酰抗坏血酸酯和阿霉素的组合物脂质体。为解决本专利技术的技术问题，采用如下技术方案：本专利技术的一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，包括如下各组分：阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物。并且各组分之间的重量份比如下：阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。优选的阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.21∶6～60∶203.3～273∶96.7～9.67。更优选的阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。组合物中各组分还可以选自如下重量份：阿霉素的重量份是0.006～0.06；0.006～0.12；0.006～0.21；0.006～0.3；0.06～0.12；0.06～0.21；0.06～0.3；0.12～0.21，0.12～0.3，0.21～0.3，0.12；抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：0.06～3；0.06～6；0.06～15；0.06～24；0.06～60；3～6；3～15；3～24；3～60；6～15；6～24；6～60；15～24；15～60；24～60；24；磷脂类物质的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；203.3～290；225～250；225～273；225～290；250～275；250～290；275～290；胆固醇类似物的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；96.7～9.67；75～50；75～27；75～9.67；50～27；50～9.67；27～9.67；优选的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、神经鞘磷脂类中至少一种。优选的磷脂类物质选自单链或双链磷脂；优选的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸、优选的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇、优选的磷脂类物质还选自大豆磷脂、卵磷脂、心磷脂、脑磷脂中至少一种。所述的脑磷脂可以是天然或合成的脑磷脂。更优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、心磷脂中至少一种。最优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂中至少一种。优选的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。最优选的胆固醇类似物选自胆固醇。在本专利技术的一个优选实施方案中，各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合：优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶15～24∶203.3～273∶96.7～27。组合物中各组分还可以选自如下重量份：阿霉素的重量份是0.06～0.12，0.06～0.21，0.12～0.21，0.12；抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：6～15，6～24，15～24；二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；225～250；225～273；250～275；胆固醇的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；75～50；75～2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：阿霉素、棕榈酰抗坏血酸酯、磷脂类物质和胆固醇类似物；并且各组分之间的重量份比如下：阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。
【技术特征摘要】
1.一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：阿霉素、棕榈酰抗坏血酸酯、磷脂类物质和胆固醇类似物；并且各组分之间的重量份比如下：阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。2.根据权利要求1的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，其特征在于，阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。3.根据权利要求1或2中任一项的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，其特征在于，所述的的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂类中至少一种；所述的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。4.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，所述的磷脂类物质选自单链或双链磷脂。5.根据权利要求4的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体，所述的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸；所述的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇。6.根据权利要求3的复方棕榈酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢杨，王子厚，杨越，陈西敬，赵娣，李宁，陈琪，马恩龙，张玲，
申请(专利权)人：陈西敬，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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